劉雙霞(綜述)，胡龍虎(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，哈爾濱150001)

急性早幼粒細(xì)胞白血病(acute promyelocyte leukemia，APL)曾是急性髓系白血病最兇險(xiǎn)的特殊類(lèi)型，以t(15;17)為特征，17號(hào)染色體上的α維甲酸受體(retinoic acid receptor alpha，RARα)基因異位到第15號(hào)染色體的急性早幼粒細(xì)胞白血病基因(promyelocytic leukemia，PML)上，形成 PML-RARα 融合基因。PML-RARα融合基因使原始髓細(xì)胞分化阻滯在早幼粒細(xì)胞階段，全反式維甲酸(all-trans retinoid acid，ATRA)及亞砷酸可以降解癌蛋白 PMLRARα［1］，但是通過(guò)不同的途徑，ATRA 靶向作用于RARα，亞砷酸靶向作用于PML，最終導(dǎo)致白血病細(xì)胞走向分化繼而凋亡，兩者都是APL的靶向治療藥物［2-3］。APL治療初始的主要并發(fā)癥為分化綜合征(differentiation syndrome，DS)和凝血障礙。DS之前稱(chēng)為維甲酸綜合征或類(lèi)維甲酸綜合征，是ATRA或亞砷酸誘導(dǎo)治療APL的嚴(yán)重并發(fā)癥，常危及生命。該綜合征的特征包括不能解釋的發(fā)熱、體質(zhì)量增加、外周性水腫、肺間質(zhì)性浸潤(rùn)的呼吸困難、胸腔和心包積液、間斷性低血壓［4］、急性腎衰竭［5］。因?qū)?DS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，故文獻(xiàn)報(bào)道的DS發(fā)生率不確定，為2%～27%［5］，病死率為5%～29%。

1 DS的發(fā)病機(jī)制

1.1 黏附分子和DS 白細(xì)胞的強(qiáng)黏附力和移行能力依賴(lài)于白細(xì)胞表面的β2和內(nèi)皮細(xì)胞表面的免疫球蛋白家族的黏附分子的協(xié)同作用［6］。白細(xì)胞黏附受體CD11b是重要的細(xì)胞分化標(biāo)志，表達(dá)于中性粒細(xì)胞表面，在中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間相互作用的炎性反應(yīng)中起重要作用。早幼粒細(xì)胞階段CD11b表達(dá)陰性，隨著粒細(xì)胞的分化成熟逐漸表達(dá)于細(xì)胞表面，DS中分化的早幼粒細(xì)胞黏附于肺毛細(xì)血管的特征依賴(lài)于上調(diào)的APL細(xì)胞的黏附分子。如果其表達(dá)的速度與細(xì)胞分化的速度過(guò)于同步化，則使大量表達(dá)黏附分子的白血病細(xì)胞滯留在肺循環(huán)，導(dǎo)致嚴(yán)重的通氣功能障礙甚至急性呼吸窘迫綜合征。Ninomiya等［7］研究揭示粒細(xì)胞黏附分子的激活與CXC細(xì)胞因子的表達(dá)與觸發(fā)維甲酸綜合征相關(guān)。Zang等［8］研究表明，ATRA誘導(dǎo)β2淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原1(CD11a CD18)、巨噬細(xì)胞分化抗原1(CD11b CD18)的表達(dá)，因?yàn)橹行粤＜?xì)胞的移行和定植依賴(lài)β2和細(xì)胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)，所以這些調(diào)節(jié)會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)DS的發(fā)展。另外，ICAM-1(CD54)和血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1(CD31)是免疫球蛋白超基因家族的成員。ICAM-1以基礎(chǔ)水平廣泛的表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞及NB4細(xì)胞(APL細(xì)胞株)的表面，而且可以由ATRA誘導(dǎo)的促炎性細(xì)胞因子上調(diào)。兩種黏附分子與內(nèi)皮細(xì)胞的完整性和細(xì)胞從血液中滲入血管和組織間隙有關(guān)。白細(xì)胞從血液中滲出是DS發(fā)病的重要因素［9］。

1.2 細(xì)胞因子和DS 目前，DS的發(fā)生機(jī)制尚不十分清。Suzukawa等［10］研究提示，可能與以下因素有關(guān):組織蛋白酶G，增強(qiáng)毛細(xì)血管滲透性的絲氨酸蛋白酶，APL細(xì)胞表面的黏附分子(如 CD15s、CD11a、CD11b，其內(nèi)皮細(xì)胞受體為ICAM-1)，細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素1、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6)。維甲酸綜合征以急性呼吸窘迫綜合征為主，Suzukawa等［10］研究顯示炎性細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素8、腫瘤壞死因子α、粒細(xì)胞集落刺激因子)的釋放、骨髓細(xì)胞表面黏附分子包括ICAM-1的增加、早幼粒細(xì)胞分化成成熟粒細(xì)胞的移行能力的增強(qiáng)、活性氧簇及氮、蛋白酶產(chǎn)物的增加與急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生機(jī)制相關(guān)。而白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8、腫瘤壞死因子α在DS的臨床表現(xiàn)(如發(fā)熱、低血壓及積液)中起重要的作用。早幼粒細(xì)胞白細(xì)胞介素1的高表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1及血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1的表達(dá)，這可以使白血病細(xì)胞易黏附于內(nèi)皮［11］。所以，DS的發(fā)生與細(xì)胞因子相關(guān)。

1.3 趨化因子和DS 最新研究顯示，ATRA和或亞砷酸治療APL患者誘導(dǎo)出現(xiàn)分化細(xì)胞大量浸潤(rùn)肺組織而導(dǎo)致DS，趨化因子與白血病細(xì)胞的移行和浸潤(rùn)相關(guān)，所以趨化因子在DS的發(fā)展過(guò)程中有重要作用。肺臟可持續(xù)產(chǎn)生多種趨化因子，如CCL2、CXCL8(白細(xì)胞介素因子8)、CXCL12(基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1α)，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)ATRA能夠增強(qiáng)這些因子的產(chǎn)生。雖然肺臟可產(chǎn)生上述因子，但未經(jīng)ATRA治療或ATRA抵抗的APL細(xì)胞并不會(huì)產(chǎn)生肺部的浸潤(rùn)，因此APL細(xì)胞表面產(chǎn)生相應(yīng)的趨化因子受體是非常重要的，其中 CCR1、CCR2、CCR3、CXCR1、CXCR2、CXCR4等受體的表達(dá)在分化過(guò)程中會(huì)明顯上調(diào)。其中 CCL2、CCR2、CXCL8、CXCR1/2、CXCL12 及 CXCR4與受體相互作用被證實(shí)在肺浸潤(rùn)的過(guò)程中起著非常重要的作用。誘導(dǎo)分化療法不但可使APL細(xì)胞表達(dá)趨化因子的受體，還能使APL細(xì)胞也分泌趨化因子，主要有CCL1(I-309)、CCL2(單核細(xì)胞趨化蛋白1)、CCL3(巨噬細(xì)胞炎性蛋白1a)、CCL4(巨噬細(xì)胞炎性蛋白1b)CCL7(單核細(xì)胞趨化蛋白3)、CCL20(巨噬細(xì)胞炎性蛋白3a)、CCL22、CCL24(嗜酸性粒細(xì)胞趨化蛋白2)、CXCL8［12］。另外，Zhou 等［13］體外研究證實(shí)，基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1α與CXCR4之間的相互作用在導(dǎo)致DS發(fā)生的肺組織浸潤(rùn)中起重要作用。

總之，目前已知的DS的主要發(fā)病機(jī)制是ATRA或亞砷酸誘導(dǎo)APL細(xì)胞分泌大量的趨化因子和趨化因子受體，ATRA亦可誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞高表達(dá)趨化因子，趨化大量APL細(xì)胞廣泛浸潤(rùn)肺組織導(dǎo)致DS發(fā)生。

2 DS的診斷

DS 最初由 Frankel等［14］描述，特征為發(fā)熱、胸腔和心包積液、呼吸窘迫、體質(zhì)量增加、低血壓、胸片顯示明顯的肺浸潤(rùn)、腎衰竭。因?yàn)镈S缺乏生物學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)根據(jù) Frankel［14］等描述的癥狀和體征診斷DS:呼吸困難、不能解釋的發(fā)熱、體質(zhì)量增加＞5 kg、不能解釋的低血壓、急性腎衰竭，尤其是胸片顯示肺浸潤(rùn)或者胸腔積液、心包積液;如果患者有4種或多于4種上述癥狀或體征將歸類(lèi)為重度DS，有2～3種上述癥狀或體征的為輕度DS［5］。但能用臨床并發(fā)癥來(lái)解釋的患者，如肺出血、感染性休克、肺炎、心力衰竭等，不歸為DS。重度DS最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是呼吸困難(95%)、肺浸潤(rùn)(81%)、不能解釋的發(fā)熱(74%)、體質(zhì)量增加 ＞5 kg(68%)、腎衰竭(46%)。Montesinos等［5］研究分析指出早期重型DS通常表現(xiàn)為肺浸潤(rùn)和體質(zhì)量增加，晚期重型DS常表現(xiàn)為低血壓、不明原因發(fā)熱、心包積液和腎衰竭。晚期的重度DS患者較早期的重度DS患者更易發(fā)生低血壓，而其他癥狀體征的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 DS的高危因素

Montesinos等［5］研究中多變量分析顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞10×109/L、乳酸脫氫酶增高、外周血原始細(xì)胞＞70%可以作為輕度DS的預(yù)測(cè)因素，其中白細(xì)胞增高可以作為輕度DS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。根據(jù)多變量分析結(jié)果，初診時(shí)高白細(xì)胞血癥、異常血清肌酐、Fms樣酪氨酸激酶3內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(Fms like tyrosine kinase 3 intenal tandem duplication，F(xiàn)LT3-ITD)突變、S型PML/RAR-α融合基因、采用LPA96方案治療、男性作為重度DS的預(yù)測(cè)因素。而白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞50×109/L、血清肌酐＞14 mg/L是診斷重度DS的2個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素。Jeddi等［15］研究表明，單變量分析DS的高危因素:年齡≥40歲、白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥20×109/L、肌酐＞14 mg/L;多變量分析:白細(xì)胞≥20×109/L，體質(zhì)量指數(shù)≥30，是DS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。歐洲研究顯示，ATRA誘導(dǎo)分化治療期間在70%的初診和25%的復(fù)發(fā)患者中出現(xiàn)高白細(xì)胞血癥［16］，高白細(xì)胞血癥的患者更容易出現(xiàn)維甲酸綜合征。維甲酸治療高白細(xì)胞血癥的APL患者中接近50%的患者出現(xiàn)維甲酸綜合征［17］。白細(xì)胞增高患者中，白細(xì)胞的峰值與綜合征概率間的相關(guān)性尚存在爭(zhēng)議。Vahdat等［18］研究顯示CD13的表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和DS的發(fā)生相關(guān)。CD13、PML/RAR表型的預(yù)測(cè)價(jià)值尚存在爭(zhēng)議。

4 DS的防治

ATRA、亞砷酸及化療可以誘導(dǎo)初治的APL患者獲得很高的完全緩解，但是誘導(dǎo)分化的藥物ATRA及亞砷酸的治療會(huì)導(dǎo)致DS的發(fā)生［19］及相關(guān)不良反應(yīng)。ATRA治療相關(guān)的不良反應(yīng)包括維甲酸綜合征及腎衰竭、血栓形成［20］等;亞砷酸治療相關(guān)的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括白細(xì)胞增多癥、APL合并DS、QT間期延長(zhǎng)、肝損傷。DS是維甲酸或亞砷酸誘導(dǎo)治療APL的嚴(yán)重并發(fā)癥，可危及生命。DS的發(fā)生率有雙峰現(xiàn)象，出現(xiàn)在ATRA治療后的第1周和第3周［5］，有助于早期發(fā)現(xiàn)和有效防止DS，提高患者完全緩解率。

4.1 治療 ①多項(xiàng)研究主張一旦懷疑是DS，就早期應(yīng)用類(lèi)固醇激素治療:Jeddi等［15］稱(chēng)對(duì)于高體質(zhì)量指數(shù)的患者，在APL的誘導(dǎo)治療過(guò)程中，應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，一旦懷疑是DS，就應(yīng)該早期應(yīng)用大劑量類(lèi)固醇激素。De Botton等［21-22］研究顯示，懷疑 DS時(shí)，推薦應(yīng)用地塞米松20 mg/d，分2次靜脈滴注，治療至少3 d。Tallman等［11］研究報(bào)道，在綜合征出現(xiàn)最早的癥狀或體征時(shí)，停用ATRA，應(yīng)用地塞米松20 mg/d，分2次靜脈滴注，直到綜合征的癥狀消失。2010年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)指南和2011年急性髓性白血病中國(guó)診治指南均提出，在第1次出現(xiàn)DS跡象或癥狀，如呼吸受損(缺氧，肺部浸潤(rùn)，心包或胸腔積液)，給予地塞米松(每次10 mg，每日2次，連用3～5 d，最長(zhǎng)可超過(guò)2周)直至低氧血癥解除。②出現(xiàn)DS時(shí)，是否停用ATRA及停用ATRA的時(shí)機(jī)，各項(xiàng)研究觀點(diǎn)不一致:Tallman等［11］研究顯示，在綜合征出現(xiàn)最早的癥狀或體征時(shí)，停用ATRA，應(yīng)用地塞米松治療，直到綜合征的癥狀消失;綜合征緩解后，以初始量的75%繼續(xù)應(yīng)用ATRA，3～5 d后如果綜合征沒(méi)有復(fù)發(fā)逐漸增加到足量。De等［21］研究表明，若患者接受了至少20 d的ATRA的治療時(shí)或DS危及生命而化療和地塞米松沒(méi)迅速改善癥狀應(yīng)停用ATRA治療。歐洲白血病網(wǎng)專(zhuān)家推薦當(dāng)DS非常嚴(yán)重(如急性腎衰竭、嚴(yán)重呼吸窘迫)，而且對(duì)地塞米松無(wú)效時(shí)才可以暫停ATRA的治療［23］。2011年急性髓性白血病中國(guó)診治指南也提出，當(dāng)出現(xiàn)DS時(shí)應(yīng)盡早停用ATRA。③可加用化療:De Botton等［21］研究顯示，懷疑 DS時(shí)，予以地塞米松治療的同時(shí)，如果沒(méi)有應(yīng)用化療可加用一療程的化療。④支持治療:Montesinos等［5］研究顯示，重度DS，尤其是早發(fā)的重度DS，在誘導(dǎo)期間易出現(xiàn)凝血紊亂，需要輸注更多的血漿、血小板、紅細(xì)胞來(lái)支持治療。患者出現(xiàn)急性腎衰竭、體質(zhì)量增加時(shí)加用利尿劑治療;出現(xiàn)嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征時(shí)則是應(yīng)用機(jī)械通氣的指征。

4.2 預(yù)防 ①在APL患者的治療中是否需要預(yù)防性應(yīng)用地塞米松存在爭(zhēng)議。Rogers等［19］研究分析對(duì)初診高白細(xì)胞血癥應(yīng)用類(lèi)固醇激素是有益的;歐洲研究指出沒(méi)有證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用激素類(lèi)藥物可以降低DS的發(fā)生率和病死率［23］。2010年NCCN提出對(duì)于高白細(xì)胞血癥(白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥30×109/L)的患者可以預(yù)防性應(yīng)用地塞米松預(yù)防DS的發(fā)生。②聯(lián)合化療可以降低高白細(xì)胞血癥和DS的發(fā)生率，提高完全緩解率，但是也會(huì)增加出血、血小板減少癥、彌散性血管內(nèi)凝血和纖維蛋白原溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)［24］。Sanz等［23］提出如果患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞10×109/L，ATRA開(kāi)始治療后，化療即應(yīng)同時(shí)開(kāi)始治療，目的是降低DS的風(fēng)險(xiǎn)。Adès等研究［25］提示ATRA-CT(chemotherapy)(ATRA與化療序貫治療)方案和ATRA+CT(ATRA與化療同時(shí)應(yīng)用)方案中完全緩解率分別為92.6%和96.2%，但是兩個(gè)化療方案中DS的發(fā)生率明顯不同，在ATRA-CT方案和ATRA+CT方案中DS的發(fā)生率分別為18%和9.2%［22］，提示 ATRA+CT方案可以有效地降低DS的發(fā)生率。③對(duì)于高白細(xì)胞血癥的患者，Sanz等［23］研究提出不推薦白細(xì)胞單采去除增高的白細(xì)胞，因?yàn)榘准?xì)胞單采可以加重凝血功能紊亂和有誘導(dǎo)早期死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

5 展望

ATRA、亞砷酸和蒽環(huán)類(lèi)化療藥的應(yīng)用，從根本上提高了APL的療效和預(yù)后，5年無(wú)病生存率達(dá)85%以上，但仍有9%的致死率，主要是DS、出血及感染等所致［12］。DS缺乏特異性診斷指標(biāo)，容易被忽略，致使開(kāi)始治療的最佳時(shí)機(jī)相對(duì)滯后。嚴(yán)重的DS會(huì)導(dǎo)致ATRA治療中斷甚至患者死亡。Ko等［26］研究顯示，ATRA可以使APL患者易發(fā)生髓外浸潤(rùn)的復(fù)發(fā)，維甲酸綜合征的出現(xiàn)是髓外復(fù)發(fā)的一個(gè)危險(xiǎn)因素。目前，DS的發(fā)生機(jī)制還不是很清楚，研究進(jìn)展提示臨床上可能利用趨化因子及其受體的拮抗劑對(duì)DS進(jìn)行有效防治;另外，對(duì)于有FLT3-ITD突變的患者，還可能利用小分子FLT3-ITD酪氨酸激酶抑制劑或FLT3-ITD定向抗體防治DS，從而提高APL患者的完全緩解率及總體存活率。對(duì)于這些靶向治療的臨床試驗(yàn)研究尚在進(jìn)行中。

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