蔡艷麗(綜述)，羅 勇(審校)

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內科，重慶400016)

臨床上使用的經(jīng)顱小腦頂核電刺激儀(以下簡稱“FNS儀”)是模擬動物實驗電刺激小腦頂核(fastigial nucleus stimulation，F(xiàn)NS)設計的，采用數(shù)字頻率合成仿生物電，通過粘貼于兩耳后乳突的隨棄式電極貼片，利用電場效應，直接穿透顱骨，將安全有效的刺激脈沖電流無創(chuàng)引入小腦頂核區(qū)。電流可達到腦內較深組織，作用于腦細胞和腦血管，對人的腦部進行電刺激治療。

FNS治療腦血管病的機制尚不完全明了，但與FNS可啟動“預防性及治療性中樞神經(jīng)源性神經(jīng)保護”(conditioned central neurogenic neuroprotection，CCNN)機制密切相關。CCNN是 Reis等［1］在1997年提出的概念，他們認為CCNN是機體本身固有的自身保護機制，受內外環(huán)境刺激后被激活，通過促進有利物質合成增多，抑制有害物質合成，使大腦對缺血、缺氧等傷害性刺激的耐受性增高，并可持續(xù)一段時間的一種自身保護機制。CCNN是通過激活一系列神經(jīng)反射而產(chǎn)生的神經(jīng)保護反應。FNS后產(chǎn)生的神經(jīng)保護作用是CCNN的典型代表。汪曉玲等［2］在國內外大量實驗基礎上總結了FNS后產(chǎn)生CCNN的可能機制:抑制炎性反應、降低缺血半暗帶的電興奮性、抑制神經(jīng)元凋亡、促進結構重建和功能恢復、促進內源性神經(jīng)干細胞生長。

1 FNS與腦梗死

1.1 FNS儀可改善運動功能 近年來，腦梗死的治療一直是神經(jīng)病學家們關注的焦點，但如何提高療效一直困擾著廣大醫(yī)護人員。1991年 Reis等［3］發(fā)現(xiàn)，電刺激大腦中動脈梗死大鼠的小腦頂核后，可使梗死體積減少40%以上。1997年，楊軍等［4］率先報道了 FNS 儀治療腦血管病的療效觀察:FNS對輕、中、重不同病情程度的腦血管病患者都有促進神經(jīng)功能恢復的作用;應用單光子發(fā)射計算機斷層成像術觀察FNS后梗死區(qū)、血腫區(qū)的血流明顯改善;FNS后患側腦血管阻力降低，腦血流改善，健側血流也得到改善。其后，F(xiàn)NS儀因其安全、有效、無創(chuàng)等優(yōu)點在臨床上逐漸被推廣。大部分腦梗死患者遺留肢體功能障礙，改善肢體功能障礙是改善腦梗死患者預后的根本，也是使患者重新回歸社會的重要途徑。學者們進行了大量的臨床分析實驗，以美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表、中國卒中量表等進行神經(jīng)功能缺損評分，以簡式Fugl-Meyer評分進行運動功能評定，以Barthel指數(shù)評分進行日常生活能力評定，從不同角度得出結論:FNS儀能顯著改善腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損，改善運動功能，改善日常生活能力［4-5］。

1.2 FNS可改善腦梗死的其他癥狀 大量研究表明，F(xiàn)NS不僅能顯著改善腦梗死患者的肢體功能障礙，還能改善腦梗死引起的其他癥狀［5-9］。研究發(fā)現(xiàn)［5］，F(xiàn)NS在改善面癱、大腦皮質覺醒及睡眠方面療效獨特，可顯著改善急性腦梗死的伴隨癥狀，如頭暈、眩暈、頭痛等，可使70%的患者肌力提高1級以上，神經(jīng)功能缺損評分積分減少0～14分(對照組0～10分)，平均積分減少(5.56±3.32)分［對照組(2.36 ±2.40)分］。謝冬玲等［6］將 FNS 用于小腦梗死的患者，治療1個月后發(fā)現(xiàn)FNS組Berg平衡量表評分(45.8 ±6.7)分，較對照組(26.9 ±7.3)分有較大改善，表明FNS能有效改善小腦梗死患者平衡障礙的恢復。將FNS用于75例假性球麻痹的腦梗死患者，用洼田飲水實驗、改良的Frenchay法進行評估，結果表明，F(xiàn)NS治療對改善假性球麻痹有比較確切的療效，能改善患者的構音障礙和吞咽困難;還有研究表明，F(xiàn)NS可減少吞咽功能障礙發(fā)生率、持續(xù)時間和吸入性肺炎的發(fā)生率［7-8］。加用FNS儀治療30 d可顯著提高腦卒中后運動性失語患者的失語商值，表明FNS能改善腦卒中后運動性失語患者的語言功能［9］。

1.3 FNS治療腦梗死的可能機制 自發(fā)現(xiàn)FNS可減小腦梗死體積后，國內外大量學者對其機制進行探討。動物實驗已證實其機制與FNS可抑制炎性反應、降低缺血半暗帶的電興奮性、抑制神經(jīng)元凋亡等有關。臨床研究證實，F(xiàn)NS治療腦梗死與以下機制有關［10，13-15］:FNS 可降低血漿神經(jīng)肽 Y，升高血漿降鈣素基因相關肽，減少血漿內皮素1分泌，能改善血液流變學指標，血漿神經(jīng)肽Y、血漿內皮素1降低，血漿降鈣素基因相關肽升高，將有利于腦血管的舒張，血液黏稠度降低，可抑制血小板的聚集和血小板對血管內皮的黏附，從而改善腦血液循環(huán)，改善梗死病灶的缺血狀態(tài)［10-12］。FNS可降低急性腦梗死患者血清神經(jīng)元特異性稀醇化酶、S100(一種酸性鈣結合蛋白，主要分布于星形膠質細胞內)水平，表明FNS有保護神經(jīng)元和膠質細胞的作用［13］。李光勤等［14］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)NS能提高體內的抗凋亡蛋白APO-1/Fas、Bcl-2水平，發(fā)揮抗凋亡作用，并認為這可能是FNS治療腦梗死的機制之一。FNS可使血清超氧化物歧化酶活性、一氧化氮水平和抗氧化能力提高及丙二醛水平降低，從而降低了自由基對腦的損害［15］。但FNS對一氧化氮水平的影響還存在爭議。FNS可縮短聽覺誘發(fā)電位各波和波間的潛伏期，可縮短體感誘發(fā)電位中樞傳導時間，感覺傳入通路功能改善，提示FNS可能通過影響神經(jīng)纖維的電傳導特性而起作用［16-17］。動物實驗已證實FNS可抑制腦缺血后的炎性反應，而臨床尚無相關報道。

2 FNS與腦出血

腦出血是腦卒中重要的一部分(占20%～30%)，其常規(guī)治療主要是脫水、調整血壓、防止并發(fā)癥，治療手段較腦梗死局限。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)NS能改善腦出血后患者的肢體運動功能和日常生活活動能力［4］，其機制與FNS可改善大腦循環(huán)，增加大腦皮質的局部腦血流，減輕腦水腫，保護神經(jīng)元和膠質細胞的結構與功能有關［18］?？颠M等［19］在腦出血患者病情穩(wěn)定后加用FNS治療，無再出血及顱內壓增高等不良反應，其肢體運動功能和Barthel指數(shù)均高于對照組，認為使用FNS對高血壓腦出血術后神經(jīng)、肢體功能的恢復有很大的促進作用，可加速患者的康復，有效提高患者的生活質量。給予腦出血患者FNS治療，可使腦水腫完全消退時間減少，平均減少4.8 d［20］。FNS治療腦出血21 d后，通過CT測量血腫體積，發(fā)現(xiàn)血腫體積較對照組明顯減小，同時中國卒中量表評分也較對照組明顯減少［21］。有學者認為［22］，F(xiàn)NS能明顯緩解急性腦出血患者的占位效應，減少了手術治療帶來的組織水腫而導致的神經(jīng)功能缺失，避免了使用甘露醇帶來的腎功能受損或電解質紊亂，這為不適宜手術及運用甘露醇的患者提供了一種新的治療方法，且FNS與甘露醇聯(lián)用可提高腦出血后腦水腫及血腫的療效。但生命體征不平穩(wěn)，或腦出血急性期不是FNS的適應證。

事實上，F(xiàn)NS對不同病情程度、不同部位、不同癥狀、不同時期的腦卒中患者都有提高療效、減少并發(fā)癥、改善預后的作用。

3 FNS與腦卒中后抑郁

腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是常見的心理障礙，是指腦卒中后不同程度的抑郁癥狀持續(xù)2周以上，不僅影響患者的生活質量，也在一定程度上影響腦卒中患者的康復。PSD是腦卒中的常見并發(fā)癥，患病率為30%～50%，其具體發(fā)病機制尚不明確。目前，臨床將FNS儀用于PSD患者，取得了預期療效。

將FNS用于漢密頓抑郁量表評分＞8分的腦卒中患者，治療2周后患者抑郁癥狀即有改善，3個月時改善更明顯，表明FNS對患者的抑郁癥狀有改善作用［23］。FNS與百憂解聯(lián)用治療50 d后，治療組漢密頓抑郁量表評分顯著降低，Barthel指數(shù)明顯增高［24］。FNS與氟西汀聯(lián)合治療2周后PSD患者癥狀即有明顯改善，較氟西汀組起效更快、更明顯，減輕了抑郁癥狀，改善了神經(jīng)功能缺損［25］。在口服三環(huán)類抗抑郁藥物的基礎上加用FNS治療PSD，漢密頓抑郁量表分值下降更明顯，血中5-羥色胺的水平較前明顯升高，而單純使用三環(huán)類抗抑郁藥5-羥色胺升高不明顯，并推測FNS可使腦內神經(jīng)元合成5-羥色胺的含量增加［26］。朱曉鋼等［27］認為抗抑郁藥不良反應較大，通過FNS改善病損區(qū)供血情況，使大腦5-羥色胺釋放增多，減少患者的服藥不良反應，不用抗抑郁藥即能改善PSD患者的癥狀。尤志珺等［28］發(fā)現(xiàn)FNS治療20 d后，PSD患者血漿中5-羥色胺、去甲腎上腺素水平上升，PSD患者的抑郁狀態(tài)和日常生活活動能力得到改善，并認為FNS治療PSD的可能機制是FNS促進了單胺類神經(jīng)遞質的釋放和顯著改善腦血流量。

由此可見，F(xiàn)NS為PSD提供了一種新的非藥物治療手段，值得在臨床推廣。

4 FNS與血管性癡呆

據(jù)WTO統(tǒng)計，在中國，血管性癡呆(vascular dementia，VD)占癡呆的62%，是中國老年性癡呆的主要組成部分。VD是目前唯一可有效防治的癡呆。VD患者存在全腦廣泛的腦血流灌注降低。目前的治療重點主要是改善腦動脈硬化，研究表明尼莫地平、多奈哌齊等有確切療效，但其對VD患者神經(jīng)功能缺損恢復作用不明顯，而 FNS可彌補這一不足［29-30］。

史欣等［29］用電刺激小腦頂核及百會穴及口服活腦沖劑治療VD，p300(是事件相關電位的內源性成分，受物理特性刺激的影響小，是反映認知功能客觀敏感的指標)及日常生活活動能力明顯改善，治療效果較尼莫地平組療效好。FNS和多奈哌齊聯(lián)合應用，可改善VD患者的認知功能障礙和神經(jīng)功能缺損［30］。吳冰潔等［31］用經(jīng)顱多普勒觀察到 FNS治療可使VD患者頸內動脈血流速度增快，可改善患者認知功能和日常生活能力，減少并發(fā)癥，縮短住院時間。通過比較簡易精神狀態(tài)檢查和日常生活活動能力評分發(fā)現(xiàn)，奧拉西坦聯(lián)合FNS治療較吡拉西坦聯(lián)合曲克蘆丁的療效顯著，能夠減輕患者的癡呆程度，提高患者的日常生活能力［32］。高壓氧并用FNS也能有效提高VD的療效，治療組的顯效率(80.0%)明顯高于對照組(54.3%)，治療組的中國卒中量表、簡易精神狀態(tài)檢查、改良的社會活動功能評分較治療前均有改善［33］。

5 FNS與短暫性腦缺血發(fā)作

短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)是腦卒中的高危因子，部分TIA最終發(fā)展為腦梗死，因此有效控制TIA將從很大程度上降低腦梗死的發(fā)病率。目前對TIA的治療主要是抗血小板聚集、抗凝及對癥處理。Li等［34］和李彩萍等［35］將 FNS用于22例TIA患者，治療20 d后，肱動脈內徑變化率由(4.59 ±3.32)%增至(10.34 ±3.13)%，治療前后有顯著差異，而未用FNS組肱動脈內徑變化率由(4.68 ±3.20)%增至(5.10 ±3.29)%，差異無顯著意義，表明FNS治療能明顯改善肱動脈內徑反應性血管充血功能，并推斷FNS可以改善TIA患者的血管內皮功能，從而改善TIA患者的預后。由此可見，F(xiàn)NS對血管內皮有保護作用，為TIA的治療提供了新的思路。但FNS與TIA的研究相對較少，有待于進一步觀察FNS對TIA的臨床療效及機制。

6 其他

除上述腦血管疾病外，F(xiàn)NS還被報道用于其他精神神經(jīng)疾病，如偏頭痛、緊張型頭痛、抑郁癥、帕金森病、貝爾麻痹、乙型腦炎后遺癥、腦動脈硬化癥等，還可用于心律失常、眼科疾病，甚至在心肌梗死治療中潛力很大。

FNS治療時選擇的部位是在兩耳后乳突處，該處是小腦頂核在體表的投射點。治療時可每天1～2次，每次30～45 min，頻率多選擇198 Hz左右，治療強度70%～120%，主要依據(jù)患者的主觀感受調整。療程可短可長，對疾病的早、中、晚期均有療效，對輕、中、重度疾病均有治療效果。但FNS治療疾病的最佳干預時間還需要進一步探究。臨床研究證實，F(xiàn)NS對患者心率、血壓、呼吸的影響較小，常見不良反應為電極粘貼處皮膚發(fā)紅、發(fā)癢，少部分患者在治療時有頭痛、發(fā)脹、酸痛等不適，適當調整治療參數(shù)，采用個體化治療方案，均能改善患者的不適感。

7 結語

FNS作為腦血管疾病治療的一種安全有效的治療方案，已經(jīng)引起了越來越多的注意和重視。腦血管病后發(fā)生一系列復雜的病理反應，F(xiàn)NS可從多方面、多靶點對大腦產(chǎn)生保護作用，值得在臨床上推廣應用。隨著對小腦頂核奧秘的不斷探索，F(xiàn)NS治療腦血管病的機制將更加完善，F(xiàn)NS在臨床的應用將更加有利于患者。

［1］Reis DJ，Golanon EV，Galea E，et al.Central neurogenic neuroprotection:central neural systems that protect the brain from hypoxia and ischemia［J］.Ann New Acad Sci，1997，835:168-186.

［2］汪曉玲，劉競麗.電刺激小腦頂核在腦缺血大鼠中的內源性神經(jīng)保護機制［J］.醫(yī)學綜述，2010，16(4):481-484.

［3］Reis DJ，Berger SB，Underwood MD，et al.Electrical stimulation of cerebellar fastigial nucleus reduces ischemic infarction elicited by middle cerebral artery occlusion in rat［J］.J Cereb Blood Flow Metab，1991，11(5):810-818.

［4］楊軍，張擁波，董為偉，等.電刺激小腦治療腦血管病的療效初步觀察［J］.臨床神經(jīng)病學雜志，1997，10(6):370-372.

［5］吳卓華，林杰，李少明，等.經(jīng)皮刺激小腦頂核對急性腦梗塞的臨床療效［J］.重慶醫(yī)科大學學報，2008，33(8):1006-1008.

［6］謝冬玲，朱麗芳，劉惠宇，等.電針配合小腦電刺激治療對小腦梗塞患者平衡障礙的療效觀察［J］.按摩與康復醫(yī)學，2011，2(17):29-30.

［7］萬琦，諸興明，杜宇平，等.仿生電刺激治療假性球麻痹的臨床療效觀察［J］.湖南中醫(yī)藥大學學報，2010，30(2):59-60.

［8］王世宇，聞安強，劉洪波，等.腦梗死后吞咽功能障礙的康復治療［J］.實用心腦肺血管病雜志，2011，19(9):1445.

［9］劉競麗，李勁頻.電刺激小腦治療腦卒中后運動性失語的初步研究［J］.腦與神經(jīng)疾病雜志，2010，18(2):85-88.

［10］董榮真.電刺激小腦頂核對恢復期腦梗死患者血漿神經(jīng)肽Y、降鈣素基因相關肽水平的影響［J］.山東醫(yī)藥，2011，51(42):107-108.

［11］譚秋芳，游斌，湯正才.電刺激小腦對腦梗塞血液流變學的影響［J］.醫(yī)師進修雜志，2001，24(9):28-29.

［12］張如富，李瑾.電刺激小腦頂核對急性腦梗死患者血漿一氧化氮和內皮素-1濃度的影響及其意義［J］.中國中西醫(yī)結合急救雜志，2006，13(2):97-100.

［13］喻志源，駱翔，王偉，等.小腦頂核電刺激對急性腦梗死患者血清神經(jīng)元特異性稀醇化酶和S100的影響［J］.卒中與神經(jīng)疾病，2003，10(3):141-142.

［14］李光勤，董為偉，李國秧，等.小腦電刺激對腦梗塞患者抗凋亡蛋白的影響［J］.腦與神經(jīng)疾病雜志，2003，11(5):271-273.

［15］宋建良，諸國嘉，孫新芳，等.電刺激小腦頂核對腦血管病的療效及對自由基的影響［J］.中華物理醫(yī)學與康復雜志，2002，24(8):472-474.

［16］李煥英，包士華，付曉華，等.電刺激小腦頂核對缺血性腦血管病患者腦血流和聽覺誘發(fā)電位的影響［J］.中外醫(yī)療，2008，27(19):55-56.

［17］張曉梅，朱曉峰，黃昕艷.電刺激小腦頂核對腦血管病患者腦循環(huán)動力學、體感誘發(fā)電位的影響［J］.黑龍江醫(yī)藥科學，2001，24(3):40-41.

［18］李立新，肖春云，李偉仕，等.電刺激小腦頂核對急性腦出血患者肢體運動功能和日常生活能力的影響［J］.中國臨床康復，2005，9(1):168.

［19］康進，陳燕.腦電仿生電刺激儀治療高血壓腦出血恢復期40例臨床觀察［J］.四川醫(yī)學，2011，32(6):882-883.

［20］張偉.早期電刺激小腦頂核配合藥物治療腦水腫的療效觀察［J］.中國社區(qū)醫(yī)師:醫(yī)學專業(yè)，2010(25):122.

［21］李國艷，徐忠祥，于娜，等.小腦頂核電刺激治療高血壓性腦出血28 例［J］.實用醫(yī)學雜志，2010，26(9):1592-1593.

［22］程崢青，趙虹，汪濤.小腦生物電對腦出血后血腫及周圍水腫吸收的研究［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2005，3(1):15-16.

［23］羅麗華，雷進，隆昱洲.小腦頂核電刺激對腦卒中患者情感障礙的影響［J］.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2011，14(17):13-15.

［24］郭鋼花，李哲，樂林，等.小腦頂核電刺激對腦卒中后抑郁及日常生活能力的影響［J］.神經(jīng)損傷與功能重建，2008，3(4):248-250.

［25］李葉芳，李偉鋒，夏鋒，等.腦電仿生電刺激儀治療老年腦卒中后抑郁的療效［J］.實用醫(yī)學雜志，2010，26(5):792-793.

［26］劉競麗，李勁頻，董為偉，等.電刺激小腦治療腦卒中后抑郁的臨床探討［J］.中國臨床康復，2003，7(13):1926-1927.

［27］朱曉鋼，湯蕙，王放，等.腦卒中后抑郁及其生物電治療［J］.中國臨床康復，2004，8(22):4556-4557.

［28］尤志珺，周少華，席剛明.小腦頂核電刺激對腦卒中后抑郁及日?；顒幽芰Φ挠绊懀跩］.西部醫(yī)學，2009，21(11):1909-1911.

［29］史欣，韓穎，劉青蕊，等.電刺激小腦頂核及百會穴合并口服活腦沖劑治療血管性癡呆的療效觀察［J］.現(xiàn)代電生理學雜志，2011，18(2):73-77.

［30］戴建武，曹瑩，胡志兵.多奈哌齊聯(lián)合電刺激小腦頂核治療血管性癡呆臨床觀察［J］.中國臨床實用醫(yī)學，2008，2(3):52-53.

［31］吳冰潔，岳崴，楊靜.小腦頂核電刺激結合康復治療血管性癡呆［J］.中國康復理論與實踐，2007，13(11):1054-1055.

［32］梁飛宇，郝天袍，杜曉紅，等.奧拉西坦聯(lián)合腦循環(huán)治療儀治療腦梗死后癡呆的療效觀察［J］.中國臨床保健雜志，2009，12(5):505-507.

［33］趙國祥，王立陽，孫祥喜，等.高壓氧并用小腦頂核電刺激治療血管性癡呆的療效觀察［J］.實用醫(yī)學雜志，2009，25(5):748-749.

［34］Li CP，Tu L，Liu XQ，et al.Effects of stimulating cerebellar fastigial nucleus on internal diameter of brachial artery in the elderly with transient ischemic attack［J］.Chin J Clin Rehabil，2005，9(13):194-195.

［35］李彩萍，涂玲，劉曉晴，等.低頻電刺激對老年短暫性腦缺血發(fā)作患者的血管內皮功能的影響［J］.中華物理醫(yī)學與康復雜志，2003，25(6):360-361.