葉繼業(yè)(綜述)，劉紹明(審校)

(1.石河子大學醫(yī)學院，新疆石河子832002;2.蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院神經(jīng)外科，烏魯木齊830000)

創(chuàng)傷性顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)在眾多創(chuàng)傷性疾病中最易引起患者殘疾和死亡，其發(fā)生率在年青人和兒童中尤為突出，在世界范圍內(nèi)其發(fā)生率每年為150～450/10萬［1］。如何快速、早期、高效地診斷TBI，對臨床治療和判斷預后起著極為重要的作用。因此，比影像學檢查更具敏感性和特異性的TBI標志物的選擇成為研究熱點。

1 S100β蛋白

S100β蛋白是近十年來研究顱腦損傷標志物的研究熱點。它是一種親和力較低的鈣結(jié)合蛋白，具備同源二聚體結(jié)構(gòu)，由兩個β亞基組成，相對分子質(zhì)量約為21×103，屬于以高溶性為特點的S100蛋白家族。在人腦灰質(zhì)主要分布于星形神經(jīng)膠質(zhì)細胞，白質(zhì)主要分布于少突神經(jīng)膠質(zhì)細胞;也可少量分布于人體的其他細胞，如脂肪細胞、軟骨細胞、心肌細胞、骨髓細胞、淋巴細胞和黑素瘤細胞中［2］。其作用尚未被完全了解且飽受爭議，目前認為其參與星形神經(jīng)膠質(zhì)細胞骨架和細胞增殖的調(diào)節(jié)，并可通過結(jié)合神經(jīng)元細胞的相關(guān)受體對突觸重構(gòu)起抑制作用。TBI發(fā)生后，在血清和腦脊液中均可檢測到S100β蛋白的增加，Ingebrigtsen 等［3］指出其半衰期較短，僅有 112 min，即使在重度TBI患者中，其表達增加持續(xù)時間也很少＞24 h，因此不易進行長期觀察。Kapural等［4］研究表明，血清S100β蛋白濃度的增加依賴于血-腦脊液屏障的破壞，可以將其作為反映血-腦脊液屏障破壞的早期指標。Gon?alves等［5］研究發(fā)現(xiàn)，血清 S100β蛋白濃度的增加并不與神經(jīng)細胞的破壞和死亡呈正相關(guān)，故不能將血清S100β蛋白單獨用于評估創(chuàng)傷性腦損傷的嚴重程度。

2 神經(jīng)元特異性烯醇化酶

神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)是一種糖酵解酶，也是一種同源二聚體(γγ型烯醇化酶)，相對分子質(zhì)量為90×103，主要分布于神經(jīng)元胞質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中，約占腦內(nèi)可溶性蛋白總量的1.5%。其半衰期為24～48 h，神經(jīng)元細胞死亡后NSE就會被釋進入腦脊液和血液，其濃度可直接反映腦損傷的程度并隨著時間而變化［6］。目前認為NSE在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中對細胞膜的形成起重要作用，并參與所有細胞的能量活動過程［7］。需要注意的是，NSE也分布于紅細胞和血小板，對于溶血的組織或樣本其結(jié)果并不能如實反映TBI的嚴重程度。Mokuno等［8］研究發(fā)現(xiàn)在非 TBI疾病(如克雅病、帕金森病、頸椎病)的血清和腦脊液中NSE濃度也存在增高現(xiàn)象。Selakovic等［9］發(fā)現(xiàn)某些腫瘤疾病(如神經(jīng)母細胞瘤、精原細胞瘤和小細胞肺癌)也會導致血清和腦脊液中NSE濃度增高。目前，NSE已廣泛應用于TBI的嚴重程度評估和臨床治療指導。

3 神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白

神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic potein，GFAP)是一種Ⅲ型中間絲狀蛋白，以單體形式存在。目前，在人類當中發(fā)現(xiàn)有 α、γ、δ、ε、К、Δ135、Δ164、Δexson6等8種同源異構(gòu)體，相對分子質(zhì)量為(40～53)×103。其蛋白成分組成由Eric Shooter于1969年首次報道，人類GFAP基因于定位于17號染色體長臂2區(qū)1帶上，由9個外顯子和8個內(nèi)含子組成，于 1989年在 Cowan實驗室克隆成功［10-11］。GFAP主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細胞，參與細胞骨架的構(gòu)成并維持其張力強度。其在軟骨細胞、成纖維細胞、肌上皮細胞、淋巴細胞、肝星形細胞也有表達，外周系統(tǒng)所表達的GFAP不能被用于檢測中樞神經(jīng)系統(tǒng)的GFAP單克隆抗體，推測兩個來源的GFAP可能在結(jié)構(gòu)上存在差異。因此，GFAP在檢測TBI方面，具有較高的特異性［12］。TBI發(fā)生后血清和腦脊液中均有 GFAP表達，Rosengren等［13］和 Herrmann等［14］通過臨床試驗證實腦脊液中GFAP濃度具有年齡依賴性，血清中則無這一現(xiàn)象，說明血清GFAP比腦脊液GFAP更具特異性。瑞典學者Nylén等［15］在臨床上用血清GFAP評估59例重度TBI患者發(fā)現(xiàn)，血清 GFAP水平 ＞6.98 μg/L提示預后不良;＞15.04 μg/L提示死亡;正常人群血清GFAP水平＜0.15 μg/L。這為臨床工作提供了一定的指導，但仍需大量的研究工作來證實其實際應用價值。

4 髓磷脂堿性蛋白

髓磷脂堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)是一種堿性蛋白，屬于MBP家族。在人類細胞中已發(fā)現(xiàn)相對分子質(zhì)量分別為 21.5 ×103、20.2 ×103、18.5×103、17.2×103四種同源異構(gòu)體，其中相對分子質(zhì)量為18.5×103的異構(gòu)體在人體中存在的數(shù)量最多且研究得也最透徹，也是日常討論所指的BMP。它主要分布于高等脊椎動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的少突膠質(zhì)神經(jīng)細胞和神經(jīng)膜細胞中，其功能是參與組成神經(jīng)鞘膜，并維持其穩(wěn)定性。也有文獻報道，BMP在特定的情況下可誘導胰腺分泌胰島素或胰高血糖素［16］。美國學者 Kobayashi等［17］研究發(fā)現(xiàn)，金屬蛋白酶可誘發(fā)神經(jīng)膜細胞介導的MBP降解并導致神經(jīng)損傷。國內(nèi)很多學者也發(fā)現(xiàn)血清和腦脊液BMP濃度與TBI嚴重程度具有一定的相關(guān)性，陳晞等［18］測定了108例TBI患者的血清BMP濃度發(fā)現(xiàn)，不同程度的TBI組均高于對照組的血清BMP濃度。賈智軍等［19］測定33例TBI患者腦脊液中的BMP濃度也發(fā)現(xiàn)相同結(jié)果，且發(fā)現(xiàn)損傷程度越重，MBP濃度越高。Lamers等［20］在回顧性研究中也得出同樣的結(jié)果。

5 Tau蛋白

Tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，在人類其編碼基因也位于17號染色體長臂2區(qū)1帶上，至少含有16個外顯子;目前已發(fā)現(xiàn)至少6種同源異構(gòu)體，相對分子質(zhì)量為(37～46)×103。Tau蛋白主要分布于神經(jīng)元細胞的胞核中，參與微管的組裝并保持其穩(wěn)定性，也參與核糖體的合成且能調(diào)節(jié)細胞周期甚至可以引起細胞死亡［21］。TBI發(fā)生后，血清和腦脊液中 Tau蛋白濃度都會升高，Tau蛋白在不同程度的TBI患者中并非都可以作為顱腦損傷的標志物。Ma等［22］在50例輕微TBI患者研究中發(fā)現(xiàn)，血清Tau蛋白濃度的升高并沒有臨床意義。Liliang等［23］報道34例重度TBI患者的血清Tau蛋白濃度≥114.5 μg/L時提示預后不良。閆芳等［24］通過68例重度TBI患者研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液Tau蛋白濃度的增高提示神經(jīng)細胞繼發(fā)性損害，并可作為遲發(fā)性腦積水的指標。

6 突觸素

突觸素是一種形成于突觸前囊泡中的膜間質(zhì)蛋白，相對分子質(zhì)量為38×103，其形成伴隨突觸發(fā)生的整個過程并在突觸形成、連接及傷后重塑中發(fā)揮重要作用。目前已用于液壓打擊、神經(jīng)阻滯、血流灌注等實驗研究。Fukuda［25］在未成熟大鼠外傷模型上研究發(fā)現(xiàn)突觸素在創(chuàng)傷后1 d在海馬即有高表達現(xiàn)象，傷后1周有二次表達，1個月后逐漸恢復正常，這與急性顱腦損傷后認知功能受損和恢復時間相一致，提示突觸素可以作為認知功能受損的生化標志物。李雪峰等［26］在大鼠液壓打擊模型上研究發(fā)現(xiàn)，突觸素在皮質(zhì)損傷后出現(xiàn)兩次表達高峰，早期(3～12 h)表達增高直接與腦損傷相關(guān)。樊良平等［27］在自由落體損傷模型上研究也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果，并提出TBI后腦組織內(nèi)突觸素的含量可用于推斷腦損傷的時間。

除了上述6個常見的指標，新近也有不少學者提出一些新的TBI標志物，如巢蛋白(nestin)和可溶性血管黏附蛋白1均可作為重度顱腦損傷的標志物［28-29］。盡管目前有眾多的TBI標志物可供實驗或臨床應用選擇，但每個標志物都有其自身的優(yōu)點和不足，其相對安全范圍和對應的腦損傷嚴重程度的血清或腦脊液濃度并沒有統(tǒng)一的標準。因此，越來越多的學者傾向于聯(lián)合使用多個標志物來綜合評估TBI。一方面可以對TBI做出較為全面的評估，另一方面也增加了研究或治療的費用。相信，隨著對這些標志物研究的不斷深入和臨床實踐，其對TBI患者的早期診斷、傷情分級、治療指導和預后判斷將會提供越來越大的幫助。

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