申國(guó)慶

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院，南京 210042

根據(jù)衛(wèi)生部 《抗菌藥物臨床使用管理辦法》的要求，醫(yī)院每月都要對(duì)使用抗菌藥物的處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并作點(diǎn)評(píng)分析，有效地促進(jìn)了臨床抗菌藥物使用的規(guī)范性。然而，點(diǎn)評(píng)面對(duì)超說明書使用情況也讓藥師感受到專業(yè)壓力和學(xué)習(xí)的緊迫性。本文就涉及的問題試論如何應(yīng)對(duì)藥物臨床應(yīng)用的特殊需求。

1 積累藥品未注冊(cè)用法的文獻(xiàn)資料，深化老藥新用

一般而言，藥品說明書是指導(dǎo)臨床正確使用該藥的技術(shù)性資料，其所載內(nèi)容是經(jīng)過國(guó)家食品藥品監(jiān)管部門審核批準(zhǔn)后而獲得法定地位的，是一種廣義的法律文書，也是處方點(diǎn)評(píng)的主要依據(jù)。在處方分析中常遇到的問題是有些疾病診斷與所使用的抗菌藥物的抗菌譜或適應(yīng)癥不相符合，按常規(guī)似乎屬無指證使用抗菌藥，如按說明書適應(yīng)癥判斷為“不合格處方”，與臨床用藥產(chǎn)生分歧。以皮膚病為例，銀屑病是一種角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖的炎癥性皮膚病，不屬感染疾病，但在治療中使用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物克拉霉素不在少數(shù)。又如，發(fā)病機(jī)理完全與感染無關(guān)的硬皮病，則使用四環(huán)素類抗菌藥物多西環(huán)索與其他藥物配伍一起治療。這些均屬超說明書范圍使用藥物。

這種情況，科學(xué)、客觀的評(píng)價(jià)尤為重要，正確評(píng)定會(huì)促進(jìn)臨床治療用藥研究的深入，反之固守成規(guī)則臨床醫(yī)學(xué)就沒有突破。關(guān)鍵是需要支撐的依據(jù)，這就要引入“藥品未注冊(cè)用法”這一概念。從老藥新用中我們知道了說明書的注冊(cè)信息不一定代表該類藥物目前的治療信息，而醫(yī)學(xué)是一個(gè)不斷探究前行的學(xué)科，尋找更先進(jìn)的治療手段以獲得更為滿意的治療效果為醫(yī)生的職業(yè)追求。故此，臨床醫(yī)生常會(huì)根據(jù)臨床實(shí)踐文獻(xiàn)報(bào)道等超越說明書范圍使用藥物。美國(guó)FDA將此稱之為藥品未注冊(cè)用法。定義為通過臨床實(shí)踐、專業(yè)討論或文獻(xiàn)報(bào)道所獲得，并予注冊(cè)前在臨床上適用。盡管我國(guó)目前還沒有此項(xiàng)規(guī)定，但國(guó)際學(xué)科前沿的學(xué)術(shù)成果必然會(huì)用到臨床并在臨床上反復(fù)被論證。醫(yī)院藥學(xué)人員則須對(duì)新的藥品未注冊(cè)用法主動(dòng)與臨床醫(yī)生交流，獲取臨床應(yīng)用依據(jù)及治療反饋，查找文獻(xiàn)，了解疾病研究和臨床治療藥物的應(yīng)用進(jìn)展，建立藥品未注冊(cè)用法資料檔案，做好處方分析的信息積累，從容把握處方點(diǎn)評(píng)分析的質(zhì)和度。

2 關(guān)注抗菌藥物非抗菌特性及其機(jī)理

臨床抗菌藥物無注冊(cè)用法主要是利用其非抗菌的抗炎特性、用于非感染疾病的治療。這類研究始于20世紀(jì)70年代初期[1]，后被越來越多的實(shí)驗(yàn)與臨床研究所證實(shí)，并在各臨床學(xué)科較廣泛的應(yīng)用。如四環(huán)素為一類很老的廣譜抗感染藥，隨著新抗生素的不斷問世，現(xiàn)已很少使用。而近年來研究則發(fā)現(xiàn)其還有抑制炎癥，參與免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖、血管生成的過程[2]等作用。使之在較多難治性非感染疾病中表現(xiàn)著不凡的診療作用，成為皮膚科臨床大皰性類天皰瘡、營(yíng)養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥、毛細(xì)血管擴(kuò)張等病的治療藥物。

臨床使用較廣泛的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥經(jīng)過長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐和深入的藥理研究，發(fā)現(xiàn)其具有14、15元環(huán)的抗生素除具有抗菌作用外，還表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗炎和免疫調(diào)節(jié)活性、抗肺纖維化作用、抗菌膜及促胃腸動(dòng)力作用。在呼吸科應(yīng)用紅霉素已經(jīng)作為彌漫性泛細(xì)支氣管炎的基本療法，其非抗菌特性使原來預(yù)后極差成為預(yù)后良好的疾病[3]。皮膚專科利用克拉霉素的抗炎和抗菌的雙重作用機(jī)制，用于治療與遺傳、免疫、感染等多因素相關(guān)的銀屑病[4]。這些有臨床研究和確切數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，可作為抗菌藥在非感染疾病使用的學(xué)術(shù)支撐依據(jù)，處方點(diǎn)評(píng)可以給予認(rèn)可；但前提是應(yīng)通過醫(yī)院藥物治療學(xué)委員會(huì)抗菌藥物管理專家的認(rèn)定，建立醫(yī)院相應(yīng)文件檔案，明確藥物擴(kuò)展應(yīng)用病種，嚴(yán)格控制，避免借此作為濫用抗菌藥物的理由。

判斷是否濫用藥物需要了解使用劑量，一般抗菌作用與抗炎作用之間有量差特點(diǎn)，從目前有關(guān)研究資料看，抗炎作用多小于抗菌劑量。如紅霉素對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)的作用就存在量效關(guān)系，低于抗感染劑量可刺激胃竇小腸收縮，產(chǎn)生移行性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波（MMCⅡ相）；而使用抗感染劑量則會(huì)對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)的影響表現(xiàn)多樣性，可產(chǎn)生胃腸運(yùn)動(dòng)紊亂。口服紅霉素40 mg，每天3次，慢性假性腸梗阻可減輕腹脹、腹痛等不適，并增加食欲。呼吸學(xué)科大量臨床研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)期低劑量口服紅霉素，可減輕彌漫性泛細(xì)支氣管炎患者的呼吸道炎癥，減少各種細(xì)菌的感染，改善肺功能，延長(zhǎng)患者的壽命[5]。另外，就使用療程而言，抗感染療程較短，抗炎作用一般較長(zhǎng)，以抗菌劑量進(jìn)行抗炎治療會(huì)引起菌群紊亂。惟一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的亞抗微生物劑量的多西環(huán)素（40 mg·d-1）就是作為抗炎治療酒渣鼻的四環(huán)素族藥物，使用時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月，低于常規(guī)的100 mg的劑量。該劑量的多西環(huán)素經(jīng)過雙盲對(duì)照研究顯示，只有抗炎作用，不會(huì)引起耐藥和菌群失調(diào)[6]。合適的非抗菌特性與疾病的量效關(guān)系將會(huì)有不斷探究的報(bào)道見諸于世，需要密切關(guān)注。

3 重視細(xì)胞色素P450與藥物相互作用

細(xì)胞色素P450（CYP450）在聯(lián)合用藥中的彼此代謝影響為醫(yī)藥界所關(guān)注，其誘導(dǎo)或抑制都可能引起未知的反應(yīng)。酶的誘導(dǎo)可增加生物轉(zhuǎn)化率，從而降低藥物的濃度，使藥物作用降低；若代謝形成活性藥物則可增加藥物的作用或毒性；酶的抑制可增加藥物的濃度，延長(zhǎng)藥理作用時(shí)間，引起藥物毒性反應(yīng)的增加。目前抗菌藥物處方分析基本側(cè)重于抗菌譜與所致疾病菌群是否相符以及幾種抗菌藥物聯(lián)用有無拮抗與濫用等問題，對(duì)抗菌藥物與其他非抗菌藥物聯(lián)用可能存在代謝方面的潛在危害較易忽視。抗菌藥物處方中會(huì)不經(jīng)意的出現(xiàn)不合理的聯(lián)合用藥，如抗過敏藥咪唑斯汀與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素克拉霉素合用，糖皮質(zhì)激素甲潑尼龍與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)合應(yīng)用。臨床治療為增加抗炎效果同時(shí)達(dá)到防止繼發(fā)感染目的，而不知曉克拉霉素與咪唑斯汀合用，兩藥都需經(jīng)過肝CYP4503A同功酶代謝，克拉霉素則為CYP4503A的強(qiáng)抑制劑。盡管咪唑斯汀有兩種代謝途徑，一部分經(jīng)肝臟以葡萄糖醛酸化代謝，一部分通過細(xì)胞色素CYP4503A4酶形成羥基化代謝產(chǎn)物，但長(zhǎng)期聯(lián)合使用，會(huì)造成咪唑斯汀血漿濃度升高，引發(fā)高濃度時(shí)對(duì)心臟的不良影響。同理，甲潑尼龍也經(jīng)CYP4503A代謝，與克拉霉素合用必然存在甲潑尼龍副作用的增加，則存在一定的安全隱患。

因此，熟悉細(xì)胞色素P450的藥理知識(shí)有助于減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生，對(duì)保證安全有效用藥具有重要應(yīng)用價(jià)值?？梢愿鶕?jù)藥物的肝酶代謝機(jī)理，向臨床推薦不經(jīng)肝酶代謝而藥理作用相同的藥品或不同酶學(xué)代謝的同類藥品，揚(yáng)長(zhǎng)避短，提高用藥的合理性，增強(qiáng)臨床用藥的安全性。

總之，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展日新月異，臨床疾病的治療藥物的使用將越來越多樣化。借助抗菌藥物處方點(diǎn)評(píng)與分析，為藥師及時(shí)了解疾病的藥物治療進(jìn)展、增進(jìn)與臨床交流溝通提供了很好的平臺(tái)和專業(yè)深化的機(jī)會(huì)；不斷帶著問題學(xué)習(xí)，加強(qiáng)知識(shí)更新和信息積累，相信藥師在臨床抗菌藥物使用管理上將大有作為。

[1]Itakin IH,Menzel ML.The use of macrolide antibiotic substances in the treatment of asthma[J].J Allergy,1970,45(3)∶146-62.

[2]French GL.A review of tigecycline[J].J Chemother,2008,20(Suppl1)∶3-11.

[3]王曉營(yíng)，陳廣惠.大環(huán)內(nèi)酯類藥物應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2004，22（1）:67-8；97.

[4]鐘連生，馬道銘.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗炎作用機(jī)制的進(jìn)展及在皮膚科的應(yīng)用 [J].國(guó)外醫(yī)學(xué)·皮膚性病分冊(cè)，2004，30（5）:273-5.

[5]吳 嵐.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抗炎活性 [J].國(guó)外醫(yī)學(xué)·呼吸系統(tǒng)分冊(cè)，2002，22（2）:108-10.

[6]Korting HC,SchOllmann C.Tetracycline actions relevant to rosacea treatment[J].Skin Pharmacol Physiol,2009,22(6)∶287-94.