何愛國(guó) 楊正春 黃建清 譚瑞峰 鐘小燕 藍(lán) 軼

（四川省自貢市中醫(yī)醫(yī)院，自貢643010）

從2007年6月承擔(dān)了四川省中醫(yī)管理局學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人培養(yǎng)課題 ［2007－B－036］“中醫(yī)綜合治療惡性腫瘤放化療后白細(xì)胞減少癥的臨床研究”始，到2012年6月一共觀察了168例病人，對(duì)該療法的臨床療效和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)研究，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共選擇180例惡性腫瘤化療后白細(xì)胞減少癥的住院病人，有12例中途退出臨床觀察，而觀察的168例病人中，均為住院病人，性別、年齡、中醫(yī)證候病情分度、疾病構(gòu)成比較見表1。

1.2 病例選擇

1.2.1 白細(xì)胞減少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分度標(biāo)準(zhǔn)［1］惡性腫瘤經(jīng)臨床表現(xiàn)結(jié)合檢驗(yàn)及影象學(xué)和 （或）病理學(xué)等確診，有明確的放化療病史，血常規(guī)白細(xì)胞記數(shù)低于4.0×109／L。白細(xì)胞減少癥的分度參考周際昌 《實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)》標(biāo)準(zhǔn)如下：Ⅰ度 WBC3.0～3.9×109／L；Ⅱ度 WBC2.0～2.9×109／L；Ⅲ度 WBC1.0～1.9×109／L；Ⅳ度 WBC＜1.0×109／L。

1.2.2 療效標(biāo)準(zhǔn) 療效標(biāo)準(zhǔn)參考周際昌 《實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)》升高白細(xì)胞藥物療效標(biāo)準(zhǔn)［1］。

顯效：用藥7日內(nèi)WBC開始上升，7～14日達(dá)4×109／L以上，且能維持該水平14日。

有效：用藥7日內(nèi)WBC開始上升，7～14日達(dá)4×109／L以上，且能維持該水平7～13日。

改善：用藥7日后WBC開始上升，7～14日達(dá)4×109／L以上，但能維持該水平小于7日。

無效：用藥15日以上WBC未達(dá)4×109／L以上。

表1 2組患者性別、年齡、中醫(yī)病情分度、病種分布 （n）

其中有效率為顯效＋有效病例數(shù)／總病例數(shù)；總改善率為顯效＋有效＋改善病例數(shù)／總病例數(shù)。

1.2.3 中醫(yī)辨證選型標(biāo)準(zhǔn)

1.2.3.1 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考 《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》第五版教材中 “血證、虛勞”的辨證分型，根據(jù)惡性腫瘤化療后白細(xì)胞減少癥常見的臨床表現(xiàn) （乏力、腹脹、納差、惡心嘔吐、頭暈?zāi)垦！⑿募職舛?、腰膝酸軟、耳鳴耳聾、唇舌或口腔潰瘍），舌診 （如舌質(zhì)淡、舌邊有瘀點(diǎn)或潰瘍、或舌質(zhì)暗紅），脈診 （細(xì)弱或澀），中醫(yī)辨證為脾腎兩虧、氣血虛弱、瘀毒內(nèi)蘊(yùn)證。

1.2.3.2 中醫(yī)癥狀記分標(biāo)準(zhǔn) 參考衛(wèi)生部 《中藥新藥治療老年病臨床研究指導(dǎo)原則》中癥狀記分法制定［2］。用統(tǒng)一的語句提問，凡主動(dòng)說出的癥狀記4分，問出的癥狀按照癥狀顯著或持續(xù)出現(xiàn)記3分，癥狀時(shí)輕時(shí)重或間斷出現(xiàn)記2分，癥狀輕或偶爾出現(xiàn)分別記1分，無癥狀為0分。舌、脈僅觀察治療前后的變化，供中醫(yī)辨證時(shí)使用，不作記分，因此9個(gè)癥狀最高記分為36分。

1.2.3.3 中醫(yī)證候輕重分度標(biāo)準(zhǔn) 最高記分為36分，將該分?jǐn)?shù)大致分為三段，輕度為≤12分，中度為12～24分，重度為＞24分。

1.2.3.3 中醫(yī)證候療效判斷 每例問診的總和為該患者的積分值。臨床痊愈：治療后癥狀完全消失。顯效：治療后證候積分值下降大于治療前的2／3。有效：治療后證候積分值下降在治療前的2／3－1／3之間。無效：治療后證候積分值下降不及治療前的1／3。其中顯效率為痊愈＋顯效病例數(shù)／總病例數(shù)；總有效率為痊愈＋顯效＋有效病例數(shù)／總病例數(shù)。

1.2.4 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡18～70歲。（2）符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，白細(xì)胞減少在Ⅰ～Ⅲ度之間。（3）患者愿意接受臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書者。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡小于18歲或大于70歲者。（2）其他原因繼發(fā)的白細(xì)胞減少或特發(fā)性白細(xì)胞減少。（3）不愿意接受試驗(yàn)者。（4）有肝、腎、心、肺功能障礙者。（5）白細(xì)胞為4度減少者。（6）化療藥物為卡氮芥、環(huán)己亞硝脲、甲環(huán)硝脲、卡鉑、甘磷酸芥、硫鳥嘌呤等致遲發(fā)性白細(xì)胞減少者。（7）病人并發(fā)了感染、嚴(yán)重出血或肝、腎、心、肺功能衰竭者。

1.2.6 剔除病例標(biāo)準(zhǔn) （1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入者。（2）納入后未曾用藥的病例。（3）無服藥后任何可評(píng)價(jià)記錄的病例。（4）試驗(yàn)期間服用其它禁止使用，且影響療效判斷的藥物者。

1.3 治療方法 兩組患者均簽署科研知情同意書，科研內(nèi)容必須通過醫(yī)院倫理委員會(huì)討論通過。

1.3.1 治療組 當(dāng)化療結(jié)束后白細(xì)胞下降時(shí)開始5%GS200ml加黃芪注射液 （成都地奧藥業(yè)生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z51021776）50ml／iv30gtt／分 Qd＋口服健脾益腎顆粒（北京長(zhǎng)城制藥廠生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20023306）10g Bid＋灸雙側(cè)足三里穴及三陰交穴Qd。灸法如下：患者位于恒溫治療室內(nèi)，取坐位并充分暴露取穴部位，穴位由專職主治醫(yī)生定位，點(diǎn)燃艾條一端后進(jìn)行穴位施治，灸火距皮膚約1.5cm，采用溫和懸灸法，以患者但感局部溫?zé)岫蛔仆矗植科つw呈紅暈為度，每日灸1次，每穴每次灸l0分鐘，先灸足三里，再灸三陰交，灸畢各穴位輕輕按摩3分鐘。

1.3.2 對(duì)照組 當(dāng)化療結(jié)束后白細(xì)胞下降時(shí)口服利血生10mg Tid＋VitB410mg Tid＋鯊肝醇20mg Tid。

1.3.3 療程 治療組與對(duì)照組均為15天。

1.3.4 觀察指標(biāo)

1.3.4.1 全血細(xì)胞計(jì)數(shù) （由專人操作全自動(dòng)記數(shù)儀）于化療后0、3、6、9、12、15、21天各記數(shù)一次。

1.3.4.2 肝腎功、心電圖、IgG、IgM、IgA等治療前后各一次。

1.3.4.3 臨床癥狀 （乏力、神倦、少氣、納差、頭暈、面色不華、少寐、心悸、腰膝酸軟、耳鳴、惡心、嘔吐、口腔潰爛、出血等）及舌、脈。

1.3.4.4 生活質(zhì)量評(píng)分 （KPS），參照 WHO制定的標(biāo)準(zhǔn)［4］。

1.3.4.5 藥物毒副作用。

1.3.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用計(jì)算機(jī)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件spss16.0版處理，計(jì)量資料用u檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料用RIDIT檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 見表2。

表2 兩組臨床療效的比較 （n）

2.2 中醫(yī)證候療效 見表3。

表3 兩組中醫(yī)證候療效比較 （n）

2.3 生活質(zhì)量評(píng)分 見表4。

表4 2組生活質(zhì)量評(píng)分比較表

2.4 免疫功能改善比較 （兩組各觀察30例）見表5。

表5 免疫功能改善比較表 （n＝30）

2.5 不良反應(yīng) 治療組共觀察84例，有4例服藥初期出現(xiàn)胃部不適，3例出現(xiàn)惡心，3例出現(xiàn)口干，1例感頭暈加重。對(duì)照組共觀察84例，有6例服藥初期出現(xiàn)胃部不適，5例出現(xiàn)惡心，3例出現(xiàn)口干，1例感頭暈加重。各組治療后均無肝腎功能損害。此外，兩組觀察前均有3例出現(xiàn)血栓性靜脈炎，4例出現(xiàn)脫發(fā)，4例出現(xiàn)四肢麻木。

3 討論

3.1 經(jīng)臨床觀察探討 治療組與對(duì)照組各84例患者，其中治療組顯效占31例，有效占24例，改善占18例，無效占11例，有效率為65.48%，總改善率占86.90%；對(duì)照組分別為11、16、21、28例，有效率為29.76%，總改善率占66.67%，治療組與對(duì)照組比較有顯著性差異。關(guān)于中醫(yī)證候療效，治療組臨床痊愈占28例，顯效占21例，有效占26例，無效占9例，顯效率為58.33%，總有效率占86.90%，對(duì)照組分別為4、17、29、34例，顯效率為25.00%，總有效率占47.62%，治療組與對(duì)照組比較有顯著性差異 （P＜0.01）。

3.2 中醫(yī)病機(jī)證治淺析 惡性腫瘤化療后白細(xì)胞減少癥屬臨床常見合并癥，屬祖國(guó)醫(yī)學(xué) “髓勞、血虛”病范疇。中醫(yī)藥治療有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，以往多數(shù)學(xué)者從補(bǔ)益氣血著手，臨證時(shí)酌加健脾、溫腎、養(yǎng)肝、活血等藥物［3］。我們認(rèn)為腫瘤的發(fā)生是在人體正虛的基礎(chǔ)上，痰瘀毒邪內(nèi)聚而成，即正虛邪實(shí)；化療后一方面加重正虛，耗氣傷血，損傷脾腎，另一方面化療藥本身即為毒藥，使人體內(nèi)毒邪驟增，邪實(shí)更甚。因此 “健脾補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)血、解毒祛邪”是該類患者的主要治療法則。該類患者有明確化療史，易出現(xiàn)貧血、出血、高熱等臨床癥狀，一旦發(fā)病起病急，病情重，進(jìn)展快，合并癥多，且有惡心嘔吐等消化道反應(yīng)，中醫(yī)單純口服給藥難以應(yīng)急，因此應(yīng)采取中醫(yī)的多途徑、多手段綜合治療方能取得理想療效。我們采用靜滴黃芪注射液以益氣扶正；口服健脾益腎沖劑 （由黨參、枸杞子、女貞子、菟絲子、白術(shù)、補(bǔ)骨脂等中藥組成）具有健脾、溫腎、養(yǎng)肝、生血作用；灸足三里為足陽明胃經(jīng)合穴、三陰交為足太陰脾、足少陰腎、足厥陰肝經(jīng)交匯之穴位，具有補(bǔ)益脾腎、生精化血之功能。據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究［4］，黃芪、熟地黃、枸杞子、菟絲子因含皂甙類物質(zhì)具有刺激骨髓造血，刺激造血干細(xì)胞增殖、分化、成熟和釋放等作用，黃芪、白術(shù)具有增強(qiáng)免疫等功能，以上方法合用能從多靶點(diǎn)、多重作用機(jī)制促進(jìn)白細(xì)胞增多和功能恢復(fù)。

3.3 用藥安全性總結(jié) 治療組在改善患者生活質(zhì)量方面自身前后比較有顯著性差異，對(duì)照組均無顯著性差異；在改善免疫功能方面，治療組自身前后比較也有顯著性差異，特別是IgG、IGM有顯著性差異。治療組共觀察84例，有4例服藥初期出現(xiàn)胃部不適，3例出現(xiàn)惡心，3例出現(xiàn)口干，1例感頭暈加重，均能耐受，估計(jì)與化療藥本身的毒副作用有關(guān)。對(duì)照組共觀察84例，有6例服藥初期出現(xiàn)胃部不適，5例出現(xiàn)惡心，3例出現(xiàn)腹瀉，3例出現(xiàn)口干，1例感頭暈加重，與治療組的副作用相似。各組治療后均無肝腎功能損害，說明該中藥制劑安全無毒。此外，兩組觀察前均有3例出現(xiàn)血栓性靜脈炎，4例出現(xiàn)脫發(fā)，4例出現(xiàn)四肢麻木，均為化療藥本身的毒副作用。

從本組資料來看，治療組取得了較好的臨床療效，但也應(yīng)該注意到我們選擇的病例為Ⅰ～Ⅲ度化療后白細(xì)胞減少癥的患者，這樣有利于確保病人的安全，對(duì)于經(jīng)濟(jì)較為困難的患者尤為適宜，可以極大節(jié)約經(jīng)費(fèi)開支，還可避免粒細(xì)胞集落刺激因子臨床運(yùn)用導(dǎo)致的發(fā)熱、乏力、骨痛、頭暈等嚴(yán)重副作用。對(duì)于Ⅳ度化療白細(xì)胞減少癥的中醫(yī)藥治療觀察有待今后進(jìn)一步深入研究。

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