晏桂萍 朱志霧 丁寒春

目前，5-羥色胺回吸收抑制劑(SSRI)已經廣泛用于抑郁癥的治療，但是仍有大約30%的患者應用SSRI效果不佳。如何提高抗抑郁治療的有效率是精神科醫(yī)生時常面臨的一個重要問題。有研究報道，丁螺環(huán)酮可以作為抗抑郁治療的增效劑[1]。筆者在對單相抑郁癥患者的治療中比較了舍曲林單藥治療與舍曲林聯(lián)合丁螺環(huán)酮治療抑郁癥的療效與安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于2010年9月-2011年9月在云南省曲靖市第三人民醫(yī)院精神科就診或住院的首發(fā)或復發(fā)抑郁癥患者82例，使用隨機數字表分入研究組和對照組，研究組共43例，其中男20例，女23例，平均(36.9±8.2)歲，平均病程(17.6±14.7)月，平均發(fā)作次數(1.8±0.9)次；對照組共39例，其中男18例，女性21例，平均(39.6±6.4)歲，平均病程(17.7±14.3)月，平均發(fā)作次數(1.9±0.9)次。兩組性別比例、年齡、總病程、發(fā)作次數比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入排除標準

1.2.1 納入標準 (1)符合CCMD-3抑郁發(fā)作(單次發(fā)作抑郁癥或復發(fā)性抑郁癥)診斷標準；(2)年齡18～65歲，男女不限；(3)17項漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分≥17分；(4)患者本人或其法律監(jiān)護人在知情后簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 (1)有嚴重自殺傾向者；(2)伴有嚴重的或不穩(wěn)定的心、肝、腎等內科疾病者以及癲癇病史者；(3)繼發(fā)于軀體疾病或腦器質性疾病的抑郁發(fā)作；(4)伴有物質依賴或人格障礙；(5)哺乳期或妊娠婦女；(6)近4周內服用過其他抗抑郁藥物；(7)雙相情感障礙者。

1.3 研究方法 研究組使用舍曲林(每片50 mg，浙江京新藥業(yè)股份有限公司生產)合并丁螺環(huán)酮(每片5 mg，江蘇恩華藥業(yè)集團有限公司生產)治療，對照組單用舍曲林治療，療程8周。采用可變劑量，舍曲林在治療第1周為50 mg/d，1次/d口服，第2周根據治療反應及耐受性加至100 ～150 mg/d，1次/d口服；丁螺環(huán)酮在治療第1周為15 mg/d，3次/d口服，第2周根據治療反應及耐受性加至30 mg/d，3次/d口服。療程8周。整個研究期間不允許合并任何其他抗抑郁藥物、抗焦慮藥物、抗精神病藥物或具有精神活性作用的中成藥；可給予支持性心理治療，但不允許進行系統(tǒng)性心理治療；對于失眠癥狀，可口服常規(guī)量艾司唑侖或氯硝西泮，連續(xù)使用時間不超過2周；研究期間禁止合并使用電休克治療；研究期間如果出現(xiàn)藥物不良反應如轉氨酶升高、心電圖異常等，可給予相應的對癥處理。

1.4 評價標準 (1)療效評價指標：采用17項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)、臨床總體印象量表(CGI)，在基線水平及療后1、2、4、6、8周末進行評定。以HAMD減分率判定療效，減分率=[(基線分-終點分)／基線分]×100%。減分率≥75%或HAMD總分≤7分為痊愈，減分率≥50%為有效[2]。(2)安全性評價：在每次進行療效評定的同時進行軀體狀況檢查、神經系統(tǒng)檢查、實驗室檢查(包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血糖、血脂、心電圖)，采用不良事件記錄表對治療過程中的不良反應及轉歸情況進行記錄。

1.5 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 15.0軟件包進行統(tǒng)計分析，計量資料以()表示，采用t檢驗、方差分析(重復測量數據采用Post Hoc分析)，計數資料采用檢驗、Fisher確切概率檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線情況及藥物使用情況的比較 研究組完成研究42例，對照組完成研究36例，共計78例患者進入統(tǒng)計分析。治療前兩組HAMD評分比較差異無統(tǒng)統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組在為期8周的治療期間使用舍曲林的平均每日劑量比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線HAMD評分及治療期間藥物使用情況的比較()

表1 兩組患者基線HAMD評分及治療期間藥物使用情況的比較()

組別 性別(男/女)(例) 年齡(歲) 病程(月) 發(fā)作次數(次)基線HAMD評分(分)舍曲林劑量(mg/d)研究組 (n=42) 20/22 36.7±8.2 17.3±14.7 1.8±0.9 27.5±3.5 103.6±21.8對照組 (n=36) 17/19 39.8±6.6 17.6±14.4 1.9±0.8 26.8±3.0 101.4±19.8 t值或 字2值 0.001 2.033 1.132 0.306 1.056 0.586 P值 0.972 0.158 0.291 0.582 0.307 0.446

2.2 HAMD量表評分比較 與基線相比，治療組療后各時間點(1、2、4、6、8周末)HAMD評分均有顯著降低，對照組HAMD評分在治療2周以后顯著下降。在治療各時間點，兩組間HAMD評分差異無統(tǒng)計學意義，研究組在第1、2、4周末HAMD減分率顯著高于對照組(P<0.05)。在治療第6、8周末，兩組間減分率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 兩組治療有效率及痊愈率比較 治療8周末，研究組總體有效率為73.8%(31例)，對照組總體有效率為63.9%(23例)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.344)；研究組臨床痊愈率為45.2%(19例)，對照組臨床痊愈率為22.2%(8例)，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.027)。

2.4 兩組治療安全性的比較 兩組均未發(fā)生嚴重不良事件。不良反應均較輕，大部分不良反應可逐漸自行緩解或耐受。研究組中有17例受試者出現(xiàn)不良反應(25例次)，不良反應發(fā)生率為40.5%；對照組中有14例受試者出現(xiàn)不良反應(23例次)，不良反應發(fā)生率為38.9%。兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(字2=0.02，P=0.886)。兩組各種不良反應發(fā)生情況如下：研究組胃腸道反應6例，對照組4例；研究組震顫2例，對照組2例；研究組頭痛2例，對照組1例；研究組失眠3例，對照組2例；研究組口干2例，對照組1例；研究組便秘3例，對照組3例；研究組心電圖異常2例，對照組2例；研究組轉氨酶升高2例，對照組3例；研究組性功能障礙3例，對照組5例。各種不良反應發(fā)生率經Fisher確切概率法比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表2 不同治療時間點兩組間HAMD評分和減分率的比較()

表2 不同治療時間點兩組間HAMD評分和減分率的比較()

*與基線時相比，P<0.05；△與對照組比較，P<0.05

基線 1周末 2周末 4周末 6周末 8周末HAMD評分(分) 研究組 27.5±3.5 23.5±2.8* 19.6±2.3* 15.4±2.9* 12.8±3.2* 10.0±3.7*對照組 26.8±3.0 25.2±3.6 20.6±2.3* 17.0±3.1* 14.0±2.9* 11.3±3.5*HAMD減分率(%) 研究組 / 14.4±3.8△ 28.4±5.1△ 44.0±8.5△ 53.5±10.5 62.1±13.0對照組 / 9.3±2.8 22.9±4.4 36.5±7.8 48.5±9.2 57.9±11.3

3 討論

丁螺環(huán)酮是一種5-羥色胺(5-HT)1A受體部分激動劑，表現(xiàn)出完全的突觸前激動作用和部分突觸后激動作用[3]，小劑量使用時突觸前5-HT1A自身受體激動作用大于突觸后5-HT1A受體激動作用，通過負反饋抑制作用降低5-HT系統(tǒng)的活性，從而緩解焦慮癥狀；但當丁螺環(huán)酮劑量較大時，突觸后激動作用占優(yōu)勢，相應提高5-HT神經遞質活動，從而產生抗抑郁作用。本研究結果顯示，舍曲林聯(lián)合丁螺環(huán)酮在治療1周末HAMD評分即有顯著下降，在治療開始后的前4周，聯(lián)合治療組的HAMD減分率顯著高于舍曲林單藥治療組，雖然兩組總體有效率差異無統(tǒng)計學意義，但聯(lián)合治療的痊愈率顯著高于單用抗抑郁藥物治療，提示丁螺環(huán)酮合并抗抑郁藥物起效較快，可以提高抑郁癥的臨床治愈率，本研究結果與國內的相關研究結果一致。李軼群[4]曾比較了丁螺環(huán)酮聯(lián)合馬普替林與馬普替林單藥治療對抑郁癥的效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的療效優(yōu)于馬普替林單藥治療，聯(lián)合治療并未增加不良反應。國內也有研究者進行了類似研究，發(fā)現(xiàn)舍曲林聯(lián)合丁螺環(huán)酮在治療第6周末的療效顯著優(yōu)于舍曲林單藥治療[5]。一些抑郁癥患者常常合并焦慮癥狀，丁螺環(huán)酮可以較快改善焦慮癥狀，從而提高治療依從性。該藥不像苯二氮卓類藥物具有耐受性和依賴性，可以在抗抑郁治療中長時間使用。

本研究結果顯示，聯(lián)合丁螺環(huán)酮治療的患者在治療第1周開始HAMD評分即顯著下降，治療開始后的4周內研究組HAMD減分率顯著高于對照組，提示丁螺環(huán)酮可以加快抗抑郁藥物的起效時間，這與國外Appelberg B G等[6]的研究結果相符，該項研究也顯示合并丁螺環(huán)酮治療的患者在1周后的抑郁量表評分即有顯著降低。但是也有相反的研究結果，Onder E等[7]將120例單相抑郁癥患者隨機分為20 mg/d氟西汀組、40 mg/d氟西汀、20 mg/d氟西汀合并20 mg/d丁螺環(huán)酮組，結果顯示，聯(lián)合使用丁螺環(huán)酮反而可能延緩氟西汀的起效時間?？紤]造成研究結果不一致的原因可能與Onder E使用的丁螺環(huán)酮劑量偏低有關。

本研究顯示，合并丁螺環(huán)酮治療并未增加整個治療過程中的不良事件。兩組發(fā)生率較高的不良反應均是胃腸道反應，表現(xiàn)為惡心、食欲減退或嘔吐，多發(fā)生于用藥初期，一般持續(xù)數天后自行消失，餐后服藥可以在一定程度上減輕胃腸道反應。國外報道舍曲林所致性功能障礙的發(fā)生率為27%～63%[8-9]，但本研究中性功能障礙的總體發(fā)生率并不高，這可能與國人羞于匯報此類事件有關。

綜上所述，舍曲林聯(lián)合丁螺環(huán)酮治療抑郁癥比單用舍曲林起效快，不增加藥物不良反應，雖然總體的治療有效率與舍曲林單藥治療差異無統(tǒng)計學意義，但臨床痊愈率較高，值得在精神科臨床治療中推廣使用。

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[2]尋廣磊，李樂華，趙靖平，等.艾司西酞普蘭與西酞普蘭治療抑郁癥的隨機、雙盲、雙模擬、多中心平行對照研究[J].中國新藥與臨床雜志，2009，28(4)：263-267.

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[4]李軼群.丁螺環(huán)酮與鹽酸馬普替林治療抑郁癥對照研究[J].實用臨床醫(yī)藥，2008，9(12)：43-45.

[5]袁純玲.丁螺環(huán)酮與鹽酸舍曲林聯(lián)合治療抑郁癥臨床觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2009，3(5)：87-88.

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