張家墅 陳曉雷 侯遠征 孫國臣 李方曄 鄭剛 李晉江 許百男

膠質瘤是顱內最常見的原發(fā)腫瘤，治療是以手術為主的綜合治療。外科手術切除是膠質瘤綜合治療中最關鍵的第一步。越來越多的證據(jù)顯示，膠質瘤的切除程度是影響患者生存期的主要因素。對于非功能區(qū)膠質瘤，應采取根治性手術。但對于功能區(qū)膠質瘤，手術既要提高腫瘤切除范圍，又要保留神經功能，為臨床提出一道難題［1］。功能神經導航在解剖導航的基礎上整合了腦部功能影像，能夠在術中精確、高效地定位腦功能區(qū)，從而加以保護。術中磁共振能夠糾正術中腦移位，發(fā)現(xiàn)殘余腫瘤，實時反饋腫瘤切除程度。上海華山醫(yī)院神經外科在國內首先開展了低場強術中磁共振聯(lián)合神經導航切除功能區(qū)膠質瘤，在保留神經功能基礎上實現(xiàn)了腫瘤的最大化切除［2］。近年來，高場強術中磁共振系統(tǒng)逐漸成為臨床應用的主流。同低場強系統(tǒng)相比，高場強術中磁共振不僅能夠在術中獲得高質量的解剖影像，還能夠進行術中的腦功能成像，配合功能導航系統(tǒng)可以在術中實時顯示白質纖維束和皮層功能區(qū)。本單位自安裝高場強術中磁共振系統(tǒng)以來，致力于高場強術中磁共振聯(lián)合功能神經導航下手術切除中央?yún)^(qū)膠質瘤的研究，取得了滿意的療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 以2010年1月至2011年5月間在解放軍總醫(yī)院神經外科接受術中磁共振聯(lián)合功能神經導航手術的22例中央?yún)^(qū)膠質瘤患者為研究對象。其中男10例，女12例，年齡15～72歲，平均（41.95± 14.87）歲，詳見表 1。

1.2 術前掃描 術前1 d，采用1.5T高場強術中磁共振（Siemens Espree，Erlangen，Germany）進行掃描。解剖影像應用T1加權三維磁化強度預備梯度回波序列（T1WI 3D MPRAGE，TE 3.02 ms，TR 1650 ms，matrix size 256×256，F(xiàn)OV 250×250 mm，slice thickness 1 mm）。彌散張量成像 （diffusion tensor imaging，DTI），采取單次投照彌散加權自旋回波序列。 序列參數(shù)如下：TE 147 ms，TR 9400 ms，Ma?trix size 128×128，F(xiàn)ov 251×251mm，Slice thick?ness 3 mm，Bandwidth 1502 Hz／px，b value 0 與1000 s／mm2，Voxel 1.9 mm×1.9 mm×3 mm，40 slices。采用12個主彌散方向，連續(xù)無間隔掃描5個循環(huán)，總掃描時間7 min 49 s。血氧水平依賴功能磁共振成像 （blood oxygen level dependent func?tional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI），BOLD-fMRI序列采用梯度－平面回波成像 （TE 60 ms，TR 2540 ms，F(xiàn)OV 192 × 192 mm，slice thickness 3 mm），以組塊設計完成雙手交替對掌運動。

表1 22例中央?yún)^(qū)膠質瘤患者基本資料、切除程度及神經功能評分

1.3 導航計劃 原始掃描數(shù)據(jù)通過局域網(wǎng)傳輸?shù)綄Ш接媱澒ぷ髡?。應?PatXfer 5.2（BrainLab，F(xiàn)eldkirchen，Germany）進行數(shù)據(jù)轉換，應用i-Plan2.6（BrainLab，F(xiàn)eldkirchen，Germany）融合各序列影像并制定導航計劃。應用iPlan2.6的“object creation”模塊進行腫瘤范圍勾勒。利用“BOLD mapping”模塊的分析功能，通過調整閾值（Threshold ＝ 4.5，P ＜ 0.001），生成手部運動皮層代表區(qū)的三維結構。利用“fiber tracking”模塊進行錐體束重建，為最大限度保護神經功能，F(xiàn)A 閾值選取 0.1［2］。參考Nimsky等［3］介紹的方法進行錐體束重建：第一步，根據(jù)手部代表區(qū)位置確定中央前回，調整矩形感興趣區(qū)（region of interest，ROI）包括整個中央前回下方白質，下端到達側腦室頂部水平，追蹤通過該空間內所有白質纖維。第二步，調整ROI包含一側大腦腳底，保留僅通過該側大腦腳底的白質纖維。第三步，刪除明顯不屬于錐體束的纖維后，軟件自動生成三維形態(tài)的錐體束。

1.4 術中掃描及功能神經導航

1.4.1 術前準備 術前 1 d，術者先根據(jù)腫瘤解剖影像及個人經驗，制定手術計劃。然后，術者根據(jù)導航計劃內容對計劃進行調整或修訂，并最終敲定手術計劃。手術當天，將導航計劃通過局域網(wǎng)傳輸?shù)綄Ш较到y(tǒng)（VectorVision Sky，BrainLab，F(xiàn)eldkirchen，Germany），根據(jù)患者面部特征或人工標記物，進行導航注冊。注冊成功后，連接導航系統(tǒng)與手術顯微鏡（OPMI Pentero，Carl Zeiss，Germany），注冊顯微鏡以實現(xiàn)鏡下導航。兩次注冊誤差控制在3 mm內，否則重復上述步驟直至滿意。所有步驟完成后，導航計劃中腫瘤范圍、錐體束等內容，即可投射到顯微鏡下視野內，術者可以通過變換焦點深度及位置，達到實時鏡下導航的目的。

1.4.2 手術過程 術者于開放蛛網(wǎng)膜前，根據(jù)鏡下導航用消毒紙片標記手部運動皮層代表區(qū)，防止腦脊液流失后腦漂移造成的導航誤差。切除腫瘤時，原則上先切除遠離功能區(qū)的部分，然后切除靠近功能區(qū)的部分。當出現(xiàn)以下任意一種情況時停止手術：①術者認為腫瘤切除完全；②鏡下導航提示手術操作區(qū)域已十分接近或到達功能區(qū)；③腦脊液流失較多，腦漂移嚴重，嚴重影響導航準確性。手術停止后，瘤腔止血，不鋪墊任何止血材料以保證影像質量。覆蓋術區(qū)，進行術中磁共振掃描。

1.4.3 術中掃描及導航計劃更新 術中掃描僅線圈不同于術前，磁體、掃描序列及參數(shù)均同術前。此外，術中無法喚醒患者進行任務模式下BOLD-fMRI序列掃描。掃描后數(shù)據(jù)傳輸與錐體束重建方法均同術前。融合術中與術前影像，重建錐體束后勾畫殘余腫瘤，將更新的導航計劃傳輸至導航工作站內。導航重新開啟后，無需重新注冊，保留原有注冊信息，使用更新的術中導航計劃進行鏡下導航。如此反復可行數(shù)次術中掃描或計劃更新，直至腫瘤切除滿意。

1.5 腫瘤切除程度的評估 術者于術中掃描前，填寫預先設計的調查問卷，估計腫瘤切除程度。導航計劃更新后，術者根據(jù)殘余腫瘤與術中錐體束距離決定是否繼續(xù)手術。不知曉患者病史及手術情況的研究人員，根據(jù)術中影像計算腫瘤實際切除程度。第一次與最后一次掃描后，由以上研究人員分別測量計算腫瘤的切除程度 （extent of resection，EoR）［（術前腫瘤體積－術中殘留體積）／術前腫瘤體積）］，得到最初切除程度與最終切除程度。

1.6 手術計劃及神經功能評估 無導航計劃前，由術者（高級職稱）和第一助手（中級職稱）根據(jù)普通磁共振影像及經驗，討論確定錐體束與腫瘤的位置關系并制定手術計劃。然后，根據(jù)導航計劃中腫瘤與功能區(qū)的位置關系，重新討論確定手術計劃。術前1 d，兩名以上不知曉患者病史及影像學資料的高年資主治醫(yī)生通過問診、查體獲得患者術前KPS評分Kpre。術后3周由術前評估醫(yī)生通過問診、查體獲得患者術后KPS評分Kpost。

1.7 統(tǒng)計學分析 最初與最終切除程度以及Kpre與Kpost的比較采用配對t檢驗，檢測水準α＝0.05。統(tǒng)計分析應用 SPSS 19.0（SPSS nc.，Chicago，USA）完成。

2 結果

2.1 術前導航計劃對手術入路的影響 由于錯誤判斷了腫瘤與功能區(qū)的關系，術者術前對8例患者的手術計劃進行了不同程度調整。其中，2例由于錯誤判斷了中央前回與錐體束的位置，需要改變手術入路及體位。

圖1 典型病例術前影像及導航計劃。左側中央?yún)^(qū)膠質瘤1例，患者術前右側肌力Ⅲ級。A-C：術前不同序列磁共振影像提示左側中央?yún)^(qū)不均勻強化病變。D-E：二維及三維功能導航計劃圖像。圖像顯示腫瘤（綠色）位于左側中央?yún)^(qū)，前上方緊鄰手部運動皮層代表區(qū)（黃色），錐體束（紫色）及感覺傳導束（粉色）沿腫瘤前方上行。

圖2 同一病例術中鏡下截圖及磁共振掃描影像。A切開硬膜后，顯微鏡下腫瘤、手部運動皮層代表區(qū)及皮層下傳導束的三維投影，更直觀地顯示腫瘤與周圍功能區(qū)的毗鄰關系。綠色為腫瘤，紅色為手部運動皮層代表區(qū)，紫色為錐體束，粉色為感覺傳導束，藍色為弓形束。B第一次術中掃描后重建錐體束（紫色）后發(fā)現(xiàn)，鄰近錐體束安全范圍內腫瘤殘留，標定殘留腫瘤（綠色）。C顯微鏡下殘余腫瘤的術區(qū)投影，幫助術者直觀、準確地定位殘留腫瘤。D第二次術中掃描提示腫瘤切除滿意，術后第三天患者右側肌力IV級，較術前好轉。

2.2 術中磁共振對腫瘤切除程度的影響 22例患者中，除1例由于未切腫瘤前發(fā)生嚴重腦移位行第一次掃描外，其余21例術中第一次掃描前已行不同程度腫瘤切除。術中第一次掃描證實，術者判斷準確16例，誤判6例。22例患者中，僅10例患者第一次術中掃描即證實腫瘤切除滿意，其余12例在第一次掃描時，發(fā)現(xiàn)距離功能區(qū)安全范圍內不同程度腫瘤殘留，從而進一步行腫瘤切除。最終，22例患者中，全切除13例（大于95%），次全切除8例（大于80%），部分切除1例（大于50%），見表 1。 腫瘤的最初切除程度（77.70% ± 23.70%）與最終切除程度（87.30% ± 20.30%）比較，兩組差異有統(tǒng)計學意義（配對t檢驗，P＜0.001）。 此外術中發(fā)現(xiàn)遠隔部位血腫1例，行開顱血腫清除術，術后患者清醒，術后3周無新增神經功能障礙。

2.3 術中磁共振聯(lián)合功能神經導航對術后神經功能的影響 Kpre（79.09 ± 11.51）與 Kpost（79.09 ±14.77）比較，差異無統(tǒng)計學意義（配對 t檢驗，P ＞0.05）。22例患者中，術后3周神經功能改善8例，同術前7例，功能下降7例。7例功能下降者，KPS評分亦均大于60，生活能夠自理。

3 討論

膠質瘤是顱內最常見的原發(fā)腫瘤，由于其常呈侵潤性生長，手術難以全切且容易復發(fā)，治療非常棘手。中央?yún)^(qū)是顱內膠質瘤常見的部位，由于其位于軀體運動及感覺中樞，患者往往伴有不同程度的肢體運動功能障礙，隨著腫瘤進展，癥狀會進行性加重最終導致偏癱，嚴重影響生活質量。目前針對膠質瘤，國內外尚缺乏有效的治療方法，手術依然是治療膠質瘤的首選方法。研究顯示，手術盡可能多地切除腫瘤，減少瘤細胞負荷，能夠達到延長患者生存期的目的。但是對位于重要功能區(qū)的膠質瘤，一味地追求腫瘤全切除，勢必造成神經功能障礙，于是如何平衡切除腫瘤與保護神經功能這一對矛盾，成為神經外科一直探索的難題。最近研究顯示，對于功能區(qū)的膠質瘤，保護神經功能比大范圍切除更加重要［4］。然而，結構是功能的基礎，不能在手術中清晰地辨認出重要結構，功能保護根本無從談起。術中影像及導航技術的發(fā)展，使得術中重要結構的可視化成為可能。與傳統(tǒng)憑借經驗判斷相比，術中影像及功能神經導航能夠將重要的結構及功能區(qū)投射到術野內，從而加以保護。術中磁共振誕生于上世紀90年代，此后經歷了從低場強到高場強，從固定磁體到可移動磁體等一系列發(fā)展，其在神經外科領域的應用價值已毋庸置疑，但是由于其高昂的投入，使得這一系統(tǒng)未得到廣泛應用。

本中心于2009年率先在國內安裝1.5T高場強術中磁共振系統(tǒng)，至今已積累了一些寶貴經驗。文章總結了本中心一年多來，在術中磁共振聯(lián)合功能神經導航下手術的22例中央?yún)^(qū)膠質瘤病例。該組病例充分證實了術中磁共振聯(lián)合功能神經導航準確、穩(wěn)定、可靠。超過三分之一的患者于術前即受益于導航計劃，2例患者根據(jù)導航計劃改變了原有體位及手術入路，避免了手術入路錯誤導致的神經功能損傷。此外，導航計劃系統(tǒng)能夠更好地幫助術者判斷腫瘤與功能區(qū)的位置關系，對于預后的判斷及提高術前談話的針對性亦幫助很大。該組病例中無導航或磁共振掃描相關并發(fā)癥發(fā)生。

目前國內外循證醫(yī)學證據(jù)顯示，在最大限度保護神經功能的基礎上盡可能多地切除腫瘤，有助于提高患者生存期［5－6］。術中磁共振聯(lián)合功能神經導航的優(yōu)勢在于打破以前靠經驗判斷的弊端，通過提供客觀影像學證據(jù)，實現(xiàn)保護功能前提下腫瘤的最大化切除。本研究顯示，即使經驗豐富的術者，術中對腫瘤切除程度的誤判率亦接近三分之一。有超過一半的患者術中掃描后進一步切除腫瘤，避免了不必要的腫瘤殘留。國外同行報道，術者術中估計的病變切除程度與影像學證實的切除程度相去甚遠。Gergamov等報道術中術者誤判導致的腫瘤殘留率為 45.71%［7］。 Nimsky C 等報道借助1.5T術中磁共振切除膠質瘤，結果顯示術中磁共振顯著增加腫瘤的切除程度而并未增加額外風險，47例膠質瘤患者中，36.2%得到全切除，其中7例全切除得益于術中掃描［8］。另外一組大樣本量研究發(fā)現(xiàn)，137例膠質瘤患者中，41%術中掃描發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留，術中進一步切除使32%患者實現(xiàn)全切［9］。本研究22例患者，第一次術中掃描發(fā)現(xiàn)12例患者的腫瘤可進一步切除，進一步切除后使得3例全切，8例次全切，1例部分切除。借助于術中磁共振的幫助，腫瘤的最終切除程度顯著高于第一次術中掃描后的最初切除程度。同國外學者報道結果的差異，可能是由樣本量及病理級別等不同引起的，但結果均提示術中磁共振聯(lián)合功能神經導航能夠明顯提高膠質瘤的切除程度。此外，1例老年女性患者在術中掃描時發(fā)現(xiàn)遠隔部位血腫，立即行血腫清除術，出血原因為腫瘤占位效應解除后腦塌陷導致橋靜脈撕裂引起，術后患者意識清楚，無新增神經功能障礙。術中磁共振掃描及早發(fā)現(xiàn)了血腫，避免可能威脅生命的急性腦疝及二次手術。

最大程度切除腫瘤要以保護神經功能為前提，因此按照目前膠質瘤的治療理念，保存神經功能是首要目的。而術中磁共振聯(lián)合功能神經導航最大優(yōu)勢也在于此，主要體現(xiàn)在以下幾點：第一，術前導航計劃使術者清楚腫瘤與功能區(qū)的位置關系，以便設計利于功能保護的最佳手術入路。通過閱讀術前計劃，術者能夠做到心中有數(shù)，術中在接近功能區(qū)時謹慎輕柔操作。第二，手術中鏡下功能區(qū)投影由虛線變?yōu)閷嵕€，提示已接近或達到功能區(qū)，應及時停止手術，進行術中掃描，糾正腦漂移，更新導航計劃，防止功能損傷。第三，術中掃描后重建傳導束，根據(jù)殘余腫瘤與功能區(qū)距離，確定是否繼續(xù)進行手術。如腫瘤切除滿意或已接近功能區(qū)，則停止手術。正是由于以上的優(yōu)勢，手術前后神經功能評分無明顯差異，且術后無1例新增神經功能障礙。22例患者中，15例術后神經功能改善或同術前，雖然7例術后神經功能下降，但生活均能夠自理。本組患者術后神經功能下降比例高于Wu等［10］報道的病例組，考慮可能與樣本量有限且隨訪時間短有關。

該系統(tǒng)應用至今，每臺手術平均延長約30 min，手術費用也會相應增加，但是比起患者的收益而言，這是物有所值的［11］?？傊撗芯孔C實術中磁共振聯(lián)合功能神經導航有助于腫瘤最大程度的切除和神經功能最大限度的保留，充分反映了精準神經外科的理念［12］。當然，本研究存在缺乏隨機、對照，樣本量有限以及隨訪資料不全等不足，有待今后的研究中進一步完善。至少目前積極樂觀的結果，預示著精準神經外科的美好未來。

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