周成瑤

（北京天壇生物制品股份有限公司，北京 100024）

實施GMP認(rèn)證制度對我國制藥業(yè)有相當(dāng)大的影響，隨著2010版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）的出臺，許多醫(yī)藥企業(yè)積極采取措施，應(yīng)對國際醫(yī)藥市場的要求，新建、改建了一批符合GMP要求的潔凈廠房。在建造潔凈廠房過程中，施工過程必須嚴(yán)格控制，對施工現(xiàn)場清潔實施嚴(yán)格的監(jiān)督管理，尤為重要。

1 潔凈室的概念[1]

空氣懸浮粒子濃度受控的房間。它的建造和使用應(yīng)減少室內(nèi)誘入、產(chǎn)生及滯留粒子。室內(nèi)其它有關(guān)參數(shù)，如：溫度、濕度、壓力等按要求進行控制。

2 環(huán)境潔凈度控制

2.1 微粒

特別是塵粒的存在直接影響藥品質(zhì)量，危及人們的生命安全。我國藥典1985年版首次對輸液不溶性微粒做出限定，規(guī)定每毫升中大于或等于10μm的粒子不得超過50個，大于或等于25μm的粒子不得超過5個，除輸液外，其他注射劑、滴眼液和口服劑等也要求在潔凈的環(huán)境中生產(chǎn)。只是要求的潔凈度不盡相同。根據(jù)這個要求，在建設(shè)潔凈室時必須對可能產(chǎn)生微粒、塵埃的環(huán)節(jié)，如：室內(nèi)裝修、環(huán)境空氣、設(shè)備、設(shè)施、容器、工具等作嚴(yán)格的控制（見表 1）。

表1 潔凈室內(nèi)粒子來源分析[1]

2.2 在生產(chǎn)環(huán)境中除了對非生命的污染物—微粒要加以限制外，還必須對有生命的污染物—微生物做出必要的控制。因為他們對藥品的污染比微粒更甚，不加以控制則對人體危害更為嚴(yán)重。微生物多指細(xì)菌和真菌，可以在一切地方產(chǎn)生，不同的環(huán)境中微生物量也不同（見表2），有很強的繁殖力?？諝庵械奈⑸锒喔街诨覊m上，也有以芽孢狀態(tài)懸浮在空氣中。在溫度、濕度條件適宜的情況下，它們一晝夜可增殖1021～24倍，因而對微生物的控制尤為重要。因此，國家藥品監(jiān)督管理局（SDA）頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》附錄中對藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度級別的要求中對稱粒數(shù)和微生物數(shù)做出了規(guī)定(見表3、表4)。

表2 不同的環(huán)境中微生物量[2]

表3 各潔凈級別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定[3]

表4 潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)[3]

3 潔凈廠房的建造

3.1 質(zhì)量保證的理念告訴我們：藥品的質(zhì)量不是檢查或檢驗出來的，而是生產(chǎn)出來的。同藥品生產(chǎn)的理念一樣，符合GMP要求的廠房是建造出來的，不是事后檢查和驗證出來的。潔凈廠房建造就其特點來說，施工作業(yè)總會影響到清潔環(huán)境，施工隊伍的素質(zhì)能極大的影響工程質(zhì)量和工程進度。如：一根雞骨頭不小心封入了墻里，在對潔凈廠房進行確認(rèn)時，有可能引起嚴(yán)重問題。電焊條斷頭、鐵屑等遺留在管道中，造成管道系統(tǒng)不得不重新清洗，拖延了工程的進度。因此，施工過程必須嚴(yán)格控制，要對施工隊伍進行質(zhì)量保證概念的培訓(xùn)，對廠房建設(shè)中的清潔實施嚴(yán)格的監(jiān)督管理。

3.2 第一階段的施工內(nèi)容：廠房框架、墻體的施工、水、暖、電等各專業(yè)在技術(shù)夾層中的管線敷設(shè)，室內(nèi)裝修、室內(nèi)大型設(shè)備的進廠和安裝、空調(diào)系統(tǒng)的安裝。這一施工階段主要防止產(chǎn)品污染和保持物料的合理流向，安排好人流和物料；控制現(xiàn)場操作，控制粉塵和噪聲，使施工現(xiàn)場達到一定的清潔程度。

3.2.1 建立清潔規(guī)程，隨時檢查。

3.2.2 進入施工現(xiàn)場的人員不得將任何食品、飲料、香煙等東西帶入工地。

3.2.3 施工現(xiàn)場應(yīng)避免使用碳?xì)浠衔锏娜加秃彤a(chǎn)品，如：切割液、汽油、煤油等，水泥在固化期間會很容易吸收這些化合物，給此后的工序帶來麻煩。

3.2.4 管道系統(tǒng)制作過程的不同階段必須建立加工的清潔標(biāo)準(zhǔn)。這一標(biāo)準(zhǔn)包括材料的控制、材料的隔離、運輸、清潔、焊接、性能指標(biāo)和檢查要求。

3.2.4.1 不銹鋼管子、配件及組件須保存在清潔、單獨的區(qū)域，這些區(qū)域應(yīng)有防止灰塵和碎屑污染的措施。

3.2.4.2 在處理不銹鋼材料時，操作人員要穿上干凈的衣服，帶上棉布白手套，以避免手對不銹鋼材料帶來污染。

3.2.4.3 應(yīng)該用蝕刻工具在不銹鋼材料上做臨時標(biāo)記，不要用一般的記號筆做記號，以免脫落后帶來麻煩。

3.2.4.4 使用干凈的布擦拭不銹鋼材料的表面，盡量不要使用化學(xué)清潔劑。注意避免鹽水或含鹽化合物接觸不銹鋼產(chǎn)品。

3.2.4.5 空調(diào)凈化系統(tǒng)的風(fēng)管一般是在遠離最終安裝點的地方制作，在風(fēng)管運輸當(dāng)中，風(fēng)管末端應(yīng)加保護蓋或用適當(dāng)材料封口，以防止內(nèi)表面受到污染。

3.2.4.6 風(fēng)管安裝連接時，應(yīng)按規(guī)程檢查，以確保風(fēng)管中的碎屑物等確實已被清除，工具、材料以及碎屑物留在風(fēng)管里，不僅會造成系統(tǒng)損壞，而且可能導(dǎo)致風(fēng)量平衡最終調(diào)節(jié)以及系統(tǒng)最終確認(rèn)時出現(xiàn)嚴(yán)重問題。

3.2.5 在施工進行中，總會有一些大型設(shè)備提前就位安裝的情況，它們暴露在污染的空氣中。在此情況下，應(yīng)提前做一個保護措施，這個措施的重點在保護設(shè)備不被損壞的同時，還要保證設(shè)備清潔的內(nèi)部條件不遭破壞。確保連接口封好并有保護措施，確保開口或可穿通設(shè)備保持密封狀態(tài)，確保管嘴的連接處不處于暴露狀態(tài)等。

3.2.6 每天施工結(jié)束時注意檢查死角地帶是否存在嚙齒動物、昆蟲，應(yīng)及時清除施工垃圾，清理加工工具、材料。

3.3 第二階段的施工內(nèi)容：把鞋柜、衣柜、洗衣機和其它設(shè)備設(shè)施安裝就位、管線穿壁、頂板的密封、空調(diào)系統(tǒng)風(fēng)管吹掃、設(shè)備調(diào)試前的清洗和清掃。隨著施工的進行，除了保持廠房內(nèi)的清潔外，對已安裝的設(shè)備、風(fēng)管、工藝管線要注意清掃和保護，使產(chǎn)塵量降低到最小程度。這一階段要重點抓好潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)的隔離，指定專人控制進入潔凈區(qū)的人員和材料。減少清掃的次數(shù)，避免重復(fù)勞動。

3.3.1 進入潔凈區(qū)的施工人員應(yīng)穿干凈的工作服、一次性的鞋套。

3.3.2 所有加工機具、材料進入潔凈區(qū)前應(yīng)清洗干凈。

3.3.3 潔凈區(qū)內(nèi)所有產(chǎn)塵的加工和安裝必須嚴(yán)加控制，工作完成后要及時清理干凈。

3.3.4 要有專人在潔凈區(qū)內(nèi)檢查巡視，發(fā)現(xiàn)問題，及時處理。

3.4 第三階段的施工內(nèi)容：調(diào)試前的全面清掃、高效過濾器的安裝、凈化空調(diào)系統(tǒng)的測試、調(diào)整、驗收、工藝用水系統(tǒng)的調(diào)試、驗收、工藝設(shè)備的調(diào)試。此期間設(shè)備安裝已基本完畢，潔凈區(qū)內(nèi)要全面清潔二次以上，要嚴(yán)格控制人員的出入，以保持潔凈區(qū)的潔凈程度。同時，要配合潔凈廠房使用部門和QA人員的測試和檢查，為工程項目竣工驗收和順利移交給潔凈廠房使用部門做好準(zhǔn)備。這一階段要重點對潔凈區(qū)進行全面清潔，抓好潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)的隔離，嚴(yán)格控制人員的出入。

3.4.1 空調(diào)系統(tǒng)的風(fēng)機開啟運行一段時間，潔凈區(qū)內(nèi)做兩次以上全面清潔后，再安裝高效過濾器。

3.4.2 某些設(shè)備要等到潔凈室達到設(shè)計的潔凈度后才能夠進行調(diào)試。

3.4.3 在人流通道處有專人管理，只有必要的人員才能進入潔凈區(qū)，進入的人員要進行登記。

3.4.4 進入潔凈區(qū)的人員，必須正確穿戴專用潔凈服（衣、帽、鞋）。

3.4.5 潔凈區(qū)內(nèi)嚴(yán)禁吸煙、飲食、飲水，不得帶產(chǎn)塵的、有油污的物品進入潔凈區(qū)內(nèi)。

3.5 全面清潔：潔凈廠房的建設(shè)雖然對塵?？刂朴辛撕芨叩谋Ｕ?，但是建筑材料、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)人員都會不同程度的發(fā)塵和塵埃聚集，因此，在作最后的全面清潔時，要注意以下要點。

3.5.1 頂棚材料多采用表面光滑材料，如：彩鋼板、不銹鋼板，可以采用吸附力強的無塵抹布擦拭表面，對凸凹不平處、拐角可用吸塵器吸塵。

3.5.2 墻面材料多采用表面光滑材料，如：玻璃、彩鋼板、不銹鋼板，可以采用吸附力強的無塵抹布、無塵抹水器擦拭表面，像清洗頂棚一樣對凸凹不平處、墻角可用吸塵器吸塵。

3.5.3 地面材料多采用環(huán)氧樹脂、PVC等材料，為了有效地預(yù)防地面材料發(fā)塵和提高地面材料的使用壽命，可采用面層打臘。臘面可用吸塵器吸塵或洗地吸干機洗地。

3.5.4 設(shè)備設(shè)施可用吸塵器吸塵和無塵抹布擦拭。

3.5.5 對風(fēng)口、縫隙、閥門、燈具、門窗、孔洞等可用吸塵機吸塵和無塵抹布擦拭。

3.5.6 使用去離子水對潔凈室進行清潔；對于清潔劑盡量使用中性清潔劑。

3.5.7 清潔時永遠是由上往下擦，從離門最遠的地方向門的方向擦。

3.5.8 廠房清潔過程中特別要注意的是避免揚塵，做好防塵工作。

4 結(jié)論

做好潔凈廠房建造過程中的清潔工作，符合預(yù)定的清潔要求，既是廠房建設(shè)的要求，也是順利進行確認(rèn)及驗證的必要條件，只有在廠房建設(shè)的各個環(huán)節(jié)中，重視清潔，才能建好符合GMP要求的潔凈廠房。

[1] GB50073《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》[S]. 2001.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理局組織編寫. 藥品生產(chǎn)驗證實施指南[S].2003，32.

[3] 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心. 藥品GMP指南—廠房設(shè)施與設(shè)備[M]. 北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011，235.