李奕鑫，林平冬，徐 濤，陳育霞，劉理冠，李勇飛

(本文編輯:潘雪飛;英文編輯:王建東)

肝纖維化是指由各種致病因子所致肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，導致肝內(nèi)彌漫性細胞外基質(zhì)過度沉淀的病理過程，阻抑或逆轉(zhuǎn)肝纖維化，可延緩或截斷慢性肝病惡性發(fā)展過程。本研究應用自擬益氣清肝湯聯(lián)合恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者進行治療，探討其臨床療效，現(xiàn)將觀察結(jié)果報告如下。

1 對象與方法

1.1 對象 2009年6月至2010年9月在我院治療的慢性乙型肝炎76例，男41例，女35例，年齡26～62(45.2 ±9.8)歲，病程 2 ～25(11.6 ±5.2)年。所有患者隨機分為觀察組39例和對照組37例，兩組患者在年齡、病程、肝功能指標、臨床表現(xiàn)、肝纖維化指標及HBeAg陽性率及HBV-DNA水平等方面差異無統(tǒng)計學意義。

1.2 納入和排除標準 全部病例符合中國中西醫(yī)結(jié)合學會肝病專業(yè)委員會制訂肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南［1］。所有患者治療前血清 HBV-DNA＞2×104IU/L、HBsAg陽性;排除藥物性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝病和其他嗜肝病毒感染;排除近6個月內(nèi)使用過抗病毒及免疫調(diào)節(jié)藥物。

1.3 治療方法 觀察組給予恩替卡韋分散片(正大天晴藥業(yè)股份有限公司)0.5 mg/d，連續(xù)服用48周，并在第1周開始加用自擬益氣清肝湯(黃芪20 g，白芍 15 g，丹參15 g，茵陳15 g，大黃10 g，甘草6 g)，每日1劑，分2次服用，每次約200 ml，連服6個月。對照組給予恩替卡韋0.5 mg/d，不服用其他抗纖維化及調(diào)節(jié)免疫藥物，連續(xù)服用48周。

1.4 觀察指標 肝功能指標包括血清白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBil)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)。肝纖維化觀察指標為:透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原蛋白(Ⅳ-C)，以及采用熒光定量PCR法檢測HBV-DNA定量(＜2×102IU/L為陰性)。臨床癥狀參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［2］。

1.5 統(tǒng)計學處理 數(shù)據(jù)采用 SPSS 13.0軟件包進行統(tǒng)計學處理，計量資料用均數(shù)±標準差(±s)表示，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

兩組患者肝纖維化指標均較治療前明顯下降(P＜0.05)，治療結(jié)束時觀察組纖維化指標變化值與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1。兩組患者肝功能指標改善明顯，見表2。經(jīng)治療后，主要臨床癥狀兩組均有明顯改善，其中觀察組在乏力、納差等方面顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。兩組患者經(jīng)治療后血清 HBV-DNA水平均明顯下降，但轉(zhuǎn)陰率無明顯差異(P＞0.05)。

表1 兩組治療前后肝纖維化指標比較(ng/ml，±s)

表1 兩組治療前后肝纖維化指標比較(ng/ml，±s)

注:與治療前比較，*P ＜0.05;治療后兩組比較，§P ＜0.05

組別HA治療前 治療后LN治療前 治療后PCⅢ治療前 治療后Ⅳ-C治療前 治療后觀察組 320.5 ±88.1 104.4 ±45.9*§ 311.6 ±91.1 113.7 ±55.9*§ 204.3 ±35.1 131.6 ±30.3* 225.5 ±46.5 118.2 ±38.8*§對照組 342.5 ±73.9 152.1 ±86.2* 302.2 ±77.3 169.0 ±48.9* 212.3 ±25.6 111.8 ±43.9* 233.2 ±61.7 143.3 ±42.7*

表2 兩組治療前后肝功能指標比較(±s)

表2 兩組治療前后肝功能指標比較(±s)

注:與治療前比較，*P ＜0.05;治療后兩組比較，§P ＜0.05

組別Alb(g/L)治療前 治療后TBil(μmol/L)治療前 治療后ALT(U/L)治療前 治療后AST(U/L)治療前 治療后觀察組(n=39) 32.7 ±6.3 42.6 ±3.3* 146.8 ±11.3 12.1 ±7.2*§ 235.5 ±63.9 70.2 ±26.3* 212.6 ±54.6 44.3 ±21.2*對照組(n=37) 35.5 ±4.5 40.9 ±5.2* 134.3 ±6.8 17.3 ±7.4* 202.7 ±59.1 66.2 ±32.3* 197.6 ±67.4 39.5 ±18.6*

表3 兩組治療前后兩組臨床主要癥狀改善情況比較(例)

3 討論

中醫(yī)學基礎(chǔ)理論認為，肝纖維化多為“濕熱瘀毒之證”，病理性質(zhì)以邪實為主，但濕熱毒邪久羈，濕傷陽氣，熱傷陰血，表現(xiàn)為“邪實正虛”的錯雜現(xiàn)象，但臨床尤以濕熱瘀毒證最為常見［3］。根據(jù)祖國醫(yī)學的理論和臨床研究，我們采用益氣清肝湯作為治療肝纖維化的方劑［4］，其中黃芪益氣健脾，運化濕氣;丹參活血祛瘀，止痛消癰，兩藥合用，行氣祛濕逐瘀，使?jié)駸狃龆静荒芫奂?，脾氣健運，使患者納差癥狀得到一定程度的改善;同時現(xiàn)代藥理研究證明丹參能夠抗血栓形成，改善肝臟微循環(huán)，促進肝細胞組織修復和再生，起到保肝護肝作用;白芍養(yǎng)血柔肝，緩中止痛，歷代醫(yī)家均認為其為治肝養(yǎng)肝之要藥，現(xiàn)代藥理研究顯示:白芍總甙可抑制小鼠肝損傷血清ALT的升高及血漿乳酸脫氫酶活性的增高，對肝臟病理組織改變起到保護作用。大黃清利濕熱，瀉火涼血，祛瘀解毒，茵陳苦平微寒，寒能清熱，苦能燥濕，既能發(fā)汗使?jié)駸釓暮苟?，又能利水使?jié)駸釓男”愣?，是治療黃疸的要藥，兩藥合用，使?jié)駸狃龆咀远愕眯?，使邪有出路，皮膚鞏膜黃染消退較為明顯。中醫(yī)藥治療肝纖維化具有多靶點的作用，多數(shù)醫(yī)家認為其病因病機為濕、熱、毒、瘀、痰、郁、虛作用于肝經(jīng)，使絡(luò)脈瘀阻，病變涉及肝脾腎三臟，臨床上使用活血化瘀及養(yǎng)陰柔肝較多，《臨證指南醫(yī)案》云:“初病在氣，久病必入血”?！额愖C治裁》:“肝為剛臟，職司疏泄，用藥不宜剛而宜柔，不宜伐而宜和”。肝纖維化的中醫(yī)證候多樣，其病因病機復雜，因此非一法一方一藥所能解決，故需用多種治法聯(lián)合運用。從研究結(jié)果來看，聯(lián)合益氣清肝湯治療后肝功能指標總膽紅素改善程度明顯優(yōu)于單純使用恩替卡韋的對照組，但因兩組治療前總膽紅素水平均為輕度異常，其內(nèi)在機制尚有待進一步深入研究。

肝纖維化是指由各種致病因子所致肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，導致肝內(nèi)彌漫性細胞外基質(zhì)過度沉淀的病理過程［5］。恩替卡韋是一種有效的、選擇性抑制乙型肝炎病毒復制的脫氧鳥嘌呤核苷類似物，通過特異性抑制HBV-DNA聚合酶反轉(zhuǎn)錄活性部位，促進HBeAg的血清轉(zhuǎn)換，從而起到阻斷肝病的持續(xù)惡化的作用。動物模型和人體臨床研究結(jié)果顯示，恩替卡韋具有極強的抑制乙型肝炎病毒復制，降低血清病毒DNA水平的作用，且未見明顯的不良反應和線粒體毒性。并且與其他核苷(酸)類似物藥物相比，恩替卡韋有強大的抗病毒活性，并且起效快，作用強，耐藥突變發(fā)生率低，長期使用耐受性好，已成為抗HBV治療的一線藥物［6-8］。本研究結(jié)果也顯示，兩組患者肝功能指標和肝纖維化指標均明顯改善，HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率較高，提示恩替卡韋療效安全確切，與相關(guān)文獻報道一致［9-12］。

綜上所述，在使用恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化的同時，使用益氣清肝湯能夠明顯改善肝纖維化患者肝纖維化指標，改善肝病患者納差和皮膚鞏膜黃染癥狀，有效提高患者生活質(zhì)量，其效果明顯優(yōu)于單純使用恩替卡韋組，因此建議采用中西醫(yī)結(jié)合治療慢性乙型肝炎肝纖維化。

［1］中國中西醫(yī)結(jié)合學會肝病專業(yè)委員會.肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2006，16(5):316-320.

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