劉 昕 ，韓 航 ，紀(jì)安成 ，張愛(ài)華

1南京工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，南京 210009；2江蘇省藥物研究所，南京 210009

鹽酸埃羅替尼（erlotinib hydrochloride）是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，化學(xué)名為N-（3-乙炔基苯基）-[6，7-二-（2-甲氧乙氧基）]-4-喹唑啉胺鹽酸鹽，是羅氏公司研發(fā)的用于治療非小細(xì)胞性肺癌的新一代靶向性抗腫瘤藥，可靶向地選擇表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR），在細(xì)胞內(nèi)與底物競(jìng)爭(zhēng)，從而抑制EGFR磷酸化，阻斷腫瘤細(xì)胞信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)停滯，進(jìn)而凋亡[1-5]。

本研究以專利WO1996030347的合成路線（見(jiàn)圖1）為基礎(chǔ)，以3，4-二羥基苯甲酸乙酯為起始原料經(jīng)醚化、硝化、還原、環(huán)合、氯化等反應(yīng)，最后與間氨基苯乙炔對(duì)接得到目標(biāo)產(chǎn)物N-（3-乙炔基苯基）-[6，7-二-（2-甲氧乙氧基）]-4-喹唑啉胺鹽酸鹽。綜合相關(guān)文獻(xiàn)[6-12]，對(duì)上述操作進(jìn)行優(yōu)化，在制備化合物2時(shí)，以DMF為溶劑，反應(yīng)完直接倒入水中，簡(jiǎn)化了后處理操作，大大提高了收率，縮短了反應(yīng)時(shí)間；以5%Pd/C為還原催化劑，使反應(yīng)條件更加溫和、安全，提高了收率，降低了成本；本合成工藝避免了高溫、高壓等不利于工業(yè)化生產(chǎn)的操作，對(duì)各步操作進(jìn)行了優(yōu)化，簡(jiǎn)化了后處理方法，提供了各步中間體及終產(chǎn)品質(zhì)量，避免了頻繁重結(jié)晶對(duì)收率造成的影響，使總收率從41.55%提高至58.6%。

圖1 鹽酸埃羅替尼的合成路線

1 材 料

1.1 儀器

MP-S3熔點(diǎn)儀（日本柳本株式會(huì)社，溫度計(jì)未校正）；JEOL JNM-ECP 600型核磁共振波譜儀（內(nèi)標(biāo):TMS；室溫）；Agilent 1100LC-MS 型質(zhì)譜儀；RE-52A型旋蒸蒸發(fā)儀；85-Ⅱ型恒溫磁力攪拌器；ZF-Ⅰ型三用紫外分析儀；TU-10001型分析天平；硅膠HF254高效板（煙臺(tái)市德信生物科技有限公司）。

1.2 試劑

2-氯乙基甲醚（上海至鑫化工有限責(zé)任公司）；醋酸甲脒（蘇州市華豐精細(xì)化工有限公司）；3，4-二羥基苯甲酸乙酯（上海卓銳化工有限公司）；其余試劑均為市售國(guó)產(chǎn)分析純。

2 合成方法

2.1 3，4-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲酸乙酯（2）

化合物 1（91 g，0.5 mol）、1000 mL DMF 加入2000 mL反應(yīng)瓶中，加入無(wú)水碳酸鉀（172.5 g，1.25 mol），攪拌反應(yīng)30 min后加入2-氯乙基甲醚（141.5 g，1.5 mol），緩慢升溫至 80℃，反應(yīng) 6 h，薄層顯示反應(yīng)完成，冷卻反應(yīng)液至室溫，倒入1000 mL水中，攪拌，析出大量白色粉末狀固體，過(guò)濾，烘干，得到白色固體 145.5 g，收率 97.6%，mp 53℃～56℃（文獻(xiàn)[7]:收率 93%，mp 50℃～51℃）。

2.2 4，5-二（2-甲氧基乙氧基）-2-硝基苯甲酸乙酯（3）

1000 mL反應(yīng)瓶中加入450 mL冰乙酸和化合物 2（134.1 g，0.45 mol），維持內(nèi)溫 20℃～30℃滴加135 mL 65%濃硝酸，加完后維持內(nèi)溫20℃～30℃攪拌5 h，反應(yīng)完畢倒入2500 mL冰水中，攪拌。靜置一段時(shí)間后用乙酸乙酯（300 mL×3）提取，依次用飽和碳酸氫鈉和水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，得淡黃色油狀物135.9 g，收率87.97%（文獻(xiàn)[3]:收率 88.7%）。

2.3 4，5-二（2-甲氧基乙氧基）-2-氨基苯甲酸乙酯（4）

化合物 3（102.9 g，0.3 mol）加入 1000 mL 無(wú)水乙醇，再加入5%Pd/C（5 g），室溫氫化反應(yīng)，薄層跟蹤，約16 h反應(yīng)結(jié)束，抽濾，濾液蒸干溶劑，得到淡黃色油狀物89.1 g，收率94.9%（文獻(xiàn) [7]:收率91.14%，mp 156℃～158℃）。

2.4 6，7-二（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮（5）

化合物 4（86.1 g，0.275 mol）溶于 1000 mL 無(wú)水乙醇，攪拌 10 min，加入醋酸甲脒（34.3 g，0.33 mol），加熱回流反應(yīng)12 h，室溫冷卻，析出大量白色固體，用無(wú)水乙醇洗滌，烘干，得到產(chǎn)品77.4 g，收率95.7%，mp 186℃～188℃（文獻(xiàn)[8]:收率 91.14%，mp 182℃）。

2.5 4-氯-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉（6）

1000 mL反應(yīng)瓶中加入化合物5（73.5 g，0.25 mol）、氯化亞砜（650 mL）和 DMF（5 mL），加熱回流反應(yīng)10 h，反應(yīng)結(jié)束后蒸干氯化亞砜，加入少量甲苯，再次蒸干，確保除去剩余的氯化亞砜，所得殘余物溶于500 mL二氯甲烷中，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸干得到白色固體 69.3 g，收率 88.9%，mp＞220℃（文獻(xiàn) [8]: 收率85.4%，mp＞200℃）。1H-NMR（CDCl3，600MHz）δ:3.36（s，6H，2OCH3），3.75 ～3.88（m，4H，2CH2O），4.30 ～4.34（m，4H，2CH2O），7.28（s，1H，Ar-H），7.41（s，1H，Ar-H），8.83（s，1H，Ar-H）。

2.6 鹽酸埃羅替尼（7）

2000 mL反應(yīng)瓶中加入化合物6（62.4 g，0.2 mol）、三乙胺 30.3 g（0.3 mol）和異丙醇 1000 mL，攪拌全溶后加入預(yù)先已溶解的間氨基苯乙炔（35.1 g，0.3 mol）/異丙醇500 mL形成的溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12 h，薄層顯示反應(yīng)完成，反應(yīng)液倒入2000 mL冰水中，過(guò)濾水洗，所得濾餅溶于500 mL乙酸乙酯中，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液冰浴冷卻至10℃以下，滴加飽和氯化氫乙醚溶液60 mL，滴完維持10℃以下攪拌1 h，過(guò)濾，乙酸乙酯洗滌，所得產(chǎn)品用無(wú)水乙醇300 mL重結(jié)晶，冷卻析晶，過(guò)濾，無(wú)水乙醇洗滌，得白色固體72.6 g，收率84.6%，mp 229℃～231℃（文獻(xiàn) [6]: 收率 71%，mp 228℃～230℃）。1HNMR（CDCl3，600MHz）:3.26（s，6H，2OCH3），3.64～3.73（m，4H，2CH2O），4.12（s，1H，CH），4.22～4.26（m，4H，2CH2O），7.20～7.23（m，1H，Ar-H），7.26（s，1H，Ar-H），7.42～7.45（m，1H，Ar-H），7.52（s，1H，Ar-H），7.86～7.92（m，1H，Ar-H），8.65（s，1H，Ar-H），9.16（s，1H，Ar-H）；ESI-MS（m/z）:394[M+H]+。

3 討 論

①在制備化合物2時(shí)，以DMF為溶劑，替換原工藝所使用的丙酮，反應(yīng)完全直接倒入水中，簡(jiǎn)化了后處理操作，大大提高了收率，縮短了反應(yīng)時(shí)間，且產(chǎn)品純度較好，無(wú)需純化即可直接用于下一步反應(yīng)。

②還原制備化合物4時(shí)，以5%Pd/C為還原催化劑，避免使用價(jià)格較高的二氧化鈀和易燃的雷尼鎳，使反應(yīng)條件更加溫和、安全，同時(shí)提高了還原收率，且實(shí)驗(yàn)證明5%Pd/C可重復(fù)使用多次。

③在制備化合物5時(shí)，以無(wú)水乙醇為溶劑，替換原工藝所使用的甲酰胺，避免了高溫反應(yīng)，反應(yīng)完全直接析出產(chǎn)品，相當(dāng)于將反應(yīng)和重結(jié)晶合成一步，簡(jiǎn)化了后續(xù)處理，同時(shí)提高了反應(yīng)收率和此步所得產(chǎn)品質(zhì)量。

④在制備埃羅替尼時(shí)，反應(yīng)完全直接將反應(yīng)液倒入水中，即可析出產(chǎn)品，避免了需使用柱層析來(lái)純化產(chǎn)品，大大降低了后處理難度，使本工藝?yán)诠I(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)品用乙酸乙酯溶解后成鹽，無(wú)水乙醇重結(jié)晶，完善了原工藝中未對(duì)終產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶方面的研究，使較容易地得到質(zhì)量高的終產(chǎn)品，簡(jiǎn)化了操作，提高了產(chǎn)品質(zhì)量。

4 小 結(jié)

本合成工藝避免了高溫、高壓等不利于工業(yè)化生產(chǎn)的操作，對(duì)各步操作進(jìn)行了優(yōu)化，使每步操作更加簡(jiǎn)單、安全，同時(shí)提高了各步產(chǎn)品質(zhì)量及收率，避免了頻繁重結(jié)晶對(duì)收率造成的影響。埃羅替尼的總收率達(dá)到58.6%。

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