宋雨光 趙艷杰 周 蕾 安廣宇

(首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100038)

肺癌已成為我國癌癥死亡的首要原因，非小細胞肺癌占肺癌的80% ～85%，且80%的患者確診時即已是晚期，傳統(tǒng)的以鉑類為基礎(chǔ)的化療使NSCLC的中位生存時間僅僅延長了3個月。近幾年分子靶向藥物治療NSCLC越來越受到關(guān)注，尤其是吉非替尼在亞洲的上市，掀起了肺腺癌二線治療的新高潮，在潛在獲益人群中用于二線或一線治療之后的維持治療得以廣泛應(yīng)用，近年來，隨著分子靶向藥物在肺癌治療方面的迅速發(fā)展，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變的患者，可從EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)治療中獲得更好的療效已得到公認，但幾乎所有患者遲早均要發(fā)生EGFR-TKI獲得性耐藥，中位無進展時間只有6～12個月，耐藥后的治療沒有明確的指南。吉非替尼和厄洛替尼均為上皮細胞生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。吉非替尼和厄洛替尼具有相似的化學結(jié)構(gòu)和作用機制，這也意味著這兩個藥物應(yīng)該具有相似的藥效，但在臨床應(yīng)用中，這兩個藥物確實存在著不同的藥理學特性。吉非替尼較厄洛替尼更容易受細胞色素P450途徑所代謝，所以厄洛替尼在體內(nèi)有較低的生物清除率，并在較低濃度時即可對野生型EGFR的活性存有抑制作用。除此之外，吉非替尼和厄洛替尼的最大耐受劑量分別為1 000 mg和150 mg，然而厄洛替尼在臨床上的常規(guī)使用劑量為150 mg，已達其最大耐受劑量，而吉非替尼的常規(guī)使用劑量為250 mg，遠遠小于該藥的最大耐受劑量。2008年6月至2009年12月收治22例吉非替尼耐藥的進展NSCLC腺癌患者應(yīng)用厄洛替尼繼續(xù)治療，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年6月至2009年12月首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的進展期非小細胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)腺癌患者22例，入組標準為均經(jīng)病理組織學檢查確診，至少有一處可測量的病灶，可進行療效評估，常規(guī)化驗及肝腎功能化驗正常，PS評分小于3分的二線吉非替尼耐藥后疾病進展的所有患者，更換為三線厄洛替尼治療，具體包括:①停用吉非替尼后立刻更換為厄洛替尼;②停用吉非替尼并相隔任意一段時間后才換為厄洛替尼，在停用TKIs期間，允許患者進行常規(guī)放射治療及化學治療。美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)活動狀態(tài)(PS)評分0～3分，預計生存時間＞3個月，詳見表1。

表1 一般情況及療效Tab.1 Effects of multiple factors on objective response

1.2 治療方法

吉非替尼(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn))，250 mg，1次/d，空腹或與食物同服。在此期間允許接受止痛、營養(yǎng)等支持對癥治療。出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的不良反應(yīng)時停止服用吉非替尼。在停用吉非替尼任意一段時間后開始服用厄洛替尼(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn))，150 mg，1次/d，允許不良反應(yīng)難以耐受的患者將藥物減量為100 mg，1次/d。因厄洛替尼的不良反應(yīng)導致患者中斷服藥的最長允許時間為21天。病情直至進展或不良反應(yīng)不可耐受或自動退出治療而停用厄洛替尼。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價標準

全部患者均有完整的病歷資料、物理檢查及放射學檢查結(jié)果，治療前后的病灶均行肺部CT掃描評價，療效評判均按實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)1.0標準分為完全緩解(complete remission，CR)，部分緩解(partial remission，PR)，穩(wěn)定(Stable disease，SD)和進展(progressive disease，PD)。以 CR+PR計算有效率(RR)，治療有效患者每4～6周進行1次CT掃描。以CR+PR+SD計算疾病控制率(disease control rate，DCR)。疾病進展時間(time to progress，TTP)為自治療開始至腫瘤進展的時間;總生存期(overall survival，OS)為治療開始至死亡或失訪的時間。不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性表現(xiàn)和分度標準進行判斷，為0～4級。

1.4 統(tǒng)計學方法

中位生存期和中位無疾病進展生存期(TTP)采用Kaplan-Meier方法計算。采用多因素COX回歸分析各種因素對生存期的影響，包括性別、年齡、身體狀況評分、既往應(yīng)用吉非替尼時間、厄羅替尼治療的客觀療效。不同因素的客觀有效率采用χ2比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 客觀療效

自2008年6月至2009年12月共有22例患者入選，男性8例，女性14例，全組患者中位年齡為69歲。在厄洛替尼治療之前，10例患者曾進行化療。在此10例患者中，4例服用厄洛替尼后獲益，而曾應(yīng)用吉非替尼無效的12例患者，無1例獲益。服用厄洛替尼獲益的9例患者均為無或輕吸煙史;男性3例，女性8例，全組中位TTP為82 d，中位生存期192 d。厄洛替尼的療效為CR 0例，PR 2例(9%)，SD 7例(31.8%)，DCR為40.9%(9/22)。

2.2 生存期

全組22例患者的中位TTP和OS分別為82 d和192 d。進一步分析可以得出，厄洛替尼獲益的9例患者較未獲益的13例患者獲得更長的TTP(112 vs 45.5 d，P＜0.05)。詳見圖2，3。不良反應(yīng):服用厄洛替尼的主要不良反應(yīng)為皮疹和腹瀉，其中皮疹發(fā)生率為68.1%(15/22)，腹瀉發(fā)生率為40.9%(9/22)，其他不良反應(yīng)均較輕。

圖1 總生存曲線圖Fig.1 Kaplan-Meier of overall survival

圖2 厄羅替尼有效與無效的無疾病進展生存曲線圖Fig.2 The TTP of patients benefited vs.not benefited from erlotinib TTP:time to progress.

3 討論

肺癌作為全球首位致死原因，大約有30%的男性和26%的女性死于此病。肝癌患者總體5年生存率不足15%。20世紀70年代中期，研究者［1-2］廣泛意識到不同的組織學類型可能對不同的化療方案敏感。21世紀以來最重大的進展是發(fā)現(xiàn)驅(qū)動基因?qū)е碌鞍淄蛔兛稍龠M一步細分癌種，靶向治療突變蛋白，導致細胞死亡從而使治療獲益。分子靶向治療藥物的問世為晚期肺癌治療開辟了一條新途徑。吉非替尼和厄洛替尼作為EGFR TKIs，具有非細胞毒性和特異靶向性作用，可降低EGFR-TK的活性，抑制腫瘤細胞生長、轉(zhuǎn)移，從而導致腫瘤細胞凋亡。BR21的Ⅱ期臨床試驗［3］中，發(fā)現(xiàn)亞裔、女性、不吸煙、腺癌等因素對TKI更加受益，EGFR突變與EGFR-TKi的臨床療效有一定的相關(guān)性，突變多位于EGFR TK區(qū)域(19 21外顯子)。19外顯子的缺失和21外顯子的錯義突變使腫瘤細胞對 EGFR-TKi敏感［4-5］。經(jīng)過幾年的研究［6］，兩種主要的抗藥機制已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)。第1種是繼發(fā)性的EGFR突變——T790M，它使得gefitinib和erlotinib不能有效地抑制EGFR的激酶活性，第2種主要的抗藥機制是原癌基因肝細胞生長因子受體(MET)的擴增，在EGFR突變的肺癌中，MET基因擴增激活ERBB3/PI3K/AKT信號通路，引起對 EGFR激酶抑制劑的抗藥性［7-8］。國內(nèi)外許多學者［8-12?報道了相關(guān)TKi耐藥后研究。Cho B C等［13］回顧性分析了21例NSCLC患者在吉非替尼耐藥后改換為厄洛替尼的療效，結(jié)果為RR 9.5%，DCR 28.6%，中位 TTP 60 d，中位 OS 158 d。Wong M K 等［14］觀察了21例患者一線使用吉非替尼后，其中18例獲得疾病控制，3例PD，18例患者疾病進展后再換用厄洛替尼，其中12例獲得疾病控制，提示在EGFR-TKi治療疾病進展后，繼續(xù)使用EGFR-TKi仍然有效，研究顯示，22例對吉非替尼耐藥的患者在應(yīng)用厄洛替尼后，獲PR 2例，SD 7例，RR為0.09%，DCR為40.9%。上述研究結(jié)果均顯示在吉非替尼耐藥后如果改換厄洛替尼，部分患者可再次獲益。雖然吉非替尼和厄洛替尼屬同一類藥物，并對EGFR有相同的阻斷位點和作用機制，但是否存在確切的交叉耐藥，目前仍在研究中。至少BR21和ISEL兩個大型臨床試驗在總生存率這一結(jié)果上的不同，證明了吉非替尼和厄洛替尼有潛在差異。有意思的是，Riely G J等［15］認為，所謂EGFR TKi耐藥并不意味著完全耐藥，有部分患者因吉非替尼或厄洛替尼耐藥以及不良反應(yīng)停藥后間隔一段時間，繼續(xù)應(yīng)用吉非替尼或厄洛替尼仍有滿意效果，有效率可達30%。即使疾病進展，但腫瘤組織中一些細胞仍對EGFR TKi敏感。Yokouchi H等［16］也發(fā)現(xiàn)了此現(xiàn)象，故認為在未服用TKis的間歇期，獲得性耐藥基因可丟失，繼而對第2種TKi的治療有效。另外，兩種EGFR-TKi的給藥劑量不同，厄洛替尼的給藥劑量為150 mg 1次/d，已達到它的最大耐受劑量，而吉非替尼的給藥劑量為250 mg，僅為該藥最大耐受劑量的1/3，但這種說法缺少進一步的研究證據(jù)去證實，因為在早期的研究［17-18］中發(fā)現(xiàn)，吉非替尼500 mg 1次/d與250 mg 1次/d的臨床獲益無明顯差別，而且不良反應(yīng)將隨劑量增大而增大。之前亦有報道［19］，吉非替尼250 mg 1次/d治療厄洛替尼150 mg 1次/d耐藥的患者一部分應(yīng)用仍獲得有效。綜上所述，對吉非替尼敏感的患者如果在治療中發(fā)生耐藥，更換厄洛替尼后部分患者仍可獲益。本研究考慮厄羅替尼的最大耐受量而選擇應(yīng)用挽救治療。但結(jié)合吉非替尼也有過用于厄洛替尼耐藥后的治療，故選擇哪一種EGFR-TKi作為挽救治療還存在爭議，所以厄洛替尼不作為吉非替尼治療失敗后的常規(guī)選擇，對于吉非替尼曾經(jīng)有效的患者，可以優(yōu)先考慮使用厄洛替尼。一些研究［20-21］使用3種影像學手段評價了一線使用EGFR-TKi治療失敗的患者在停藥后，再恢復使用EGFR-TKi的療效。入組標準包括至少使用吉非替尼或厄洛替尼治療6個月或以上，吉非替尼或厄洛替尼治療有效，有EGFR 19或21外顯子突變，依照RECIST標準評價腫瘤進展，當疾病進展后停用EGFR-TKi治療。停藥3周后多數(shù)患者出現(xiàn)腫瘤生長及SUV值明顯增加。此時，再繼續(xù)使用EGFRTKi治療3周，觀察到多數(shù)患者腫瘤縮小，并伴有SUV值的下降，提示在腫瘤進展后，繼續(xù)使用EGFR-TKI仍能發(fā)揮作用。但是，哪些患者在EGFR-TKI治療失敗后，繼續(xù)應(yīng)用原EGFR-TKI仍然有效，目前不明。我們認為在使用EGFR-TKi緩慢進展的患者，可以繼續(xù)使用EGFR-TKi，或聯(lián)合另一種治療策略;而對于廣泛進展的患者，繼續(xù)使用EGFR-TKi可能無益，建議盡早停用，改用其他治療策略。

目前研究［22］表明盡管EGFR-TKI治療帶來無進展生存期獲益，但總生存期并沒有得到提高。故非小細胞肺癌的治療還任重道遠，值得廣泛研究。目前有人［23-24］將EGFR-TKi一線治療、二線治療或多線治療失敗區(qū)分開來，對一線治療失敗的患者來說，PS評分和組織學類型很關(guān)鍵，對PS為0～1分的患者來說可以使用含鉑雙藥化療，PS為2分的患者可以使用單藥化療。二線EGFR-TKi治療失敗的患者換用二線有效的化療藥物，或更改TKi制劑。目前已有二代TKi制劑在研究中。

［1］Spira A，Ettinger D S.Multidisciplinary management of lung cancer［J］.N Engl J Med，2004，350(4):379-392.

［2］Johnson J R，Cohen M，Sridhara R，et al.Approval summary for erlotinib for treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer after failure of at least one prior chemotherapy regimen［J］.Clin Cancer Res，2005，11(18):6414-6421.

［3］Thatcher N，Chang A，Parikh P，et al.Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer:results from a randomized，placebo-controlled，multicentre study(Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer)［J］.Lancet，2005，366(9496):1527-1537.

［4］Takano T，F(xiàn)ukui T，Ohe Y，et al.EGFR mutations predict survival benefit from gefitinib in patients with advanced lung adenocarcinoma:a historical comparison of patients treated before and after gefitinib approval in Japan［J］.J Clin Oncol，2008，26(34):5589-5595.

［5］Tsao M S，Sakurada A，Cutz J C，et al.Erlotinib in lung cancer-molecular and clinical predictors of outcome［J］.N Engl J Med，2005，353(2):133-144.

［6］Birnbaum A，Ready N.Gefitinib therapy for non-small cell lung cancer［J］.Curr Treat Options Oncol，2005，6(1):75-81.

［7］Kobayashi S，Boggon T J，Dayaram T，et al.EGFRmutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib［J］.N Engl J Med，2005，352(8):786-792.

［8］Pao W，Miller V A，Politi K A，et al.Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain［J］.PLoSMed，2005，2(3):e73

［9］張子瑾，張萍，武曉楠，等.厄羅替尼治療吉非替尼控制后失敗的晚期肺腺癌患者的可行性［J］.中國醫(yī)學科學院學報，2010，32(4):371-374.

［10］王鵬，劉長庭，孫寶君，，等.厄洛替尼治療吉非替尼耐藥的進展期非小細胞肺癌的臨床觀察［J］.臨床腫瘤學雜志，2010，15(7):617-620.

［11］Sim S H，Han S W，Oh D Y，et al.Erlotinib after Gefitinib failure in female never-smoker Asian patients With pulmonary adenocarcinoma［J］.Lung Cancer，2009，65(2):204-207.

［12］朱利娜.吉非替尼和厄洛替尼治療非小細胞肺癌優(yōu)勢人群篩選的系統(tǒng)評價［D］.沈陽:中國醫(yī)科大學，2010.

［13］Cho B C，Im C K，Park M S，et al.Phase II study of erlotinib in advanced non-small-cell lung cancer after failure gefinib［J］.J Clin Oncol，2007，25(18):2528-2533.

［14］Wong M K，Lo A I，Lam B，et al Erlotinib as salvage treatment after failure to first-line gefitinib in non-small cell lung cancer［J］.Chemother Pharmacol，2010，65(6):1023-1028.

［15］Riely G J，Kris M G，Zhao B，et al.Prospective assessment of discontinuation and reinitiation of erlotinib or gefitinib in patients with acquired resistance to erlotinib or gefitinib followed by the addition of everolimus［J］.Clin Cancer Res，2007，13(17):5150-5155.

［16］Yokouchi H，Yamazaki K，Kinoshita I，et al.Clinical benefit of readministration of gefitinib for initial gefitinib-responders with non-small cell lung cance［J］.r.BMC Cancer，2007，7:51.

［17］Giacconc G，Herbst R S，Manegold，et al.Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced Non small lung cell cancer.A pahase 3 trial in TACT1［J］.J Thorac Oncol，2004，22(5):777.

［18］Herbst R S，Giacconc G，Schiller JH，et al.Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced Non small lung cell cancer.A pahase 3 trial in TACT2［J］.J Thorac Oncol，2004，22(5):785.

［19］Vasile E，Tibaldi C，Chella A，et al.Erlotinib after failure of gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer previously responding to gefitinib［J］.J Thorac Oncol，2008，3(8):912-914.

［20］Baselga J，Arteaga C L.Critical update and emerging trends in epidermal growth factor receptor targeting in cancer［J］.J Clin Oncol，2005，23(11):2445-2459.

［21］Becker A，Crombag L，Heideman D A M，et al.Retreatment with erlotinib:regain of TKI sensitivity following a drug holiday for patients with NSCLC who initially responded to EGFR-TKI treatment［J］.Eur J Cancer，2011，47(17):2603-2606.

［22］Tiseo M，Bartolotti M，Gelsomino F，et al.Emerging role of gefitinib in the treatment of non-small-cell lung cancer(NSCLC)［J］.Drug Des Devel Ther，2010，25(4):81-98.

［23］Xu Y，Liu H，Chen J，et al.Acquired resistance of lung adenocarcinoma to EGFR-tyrosine kinase inhibitors gefitinib and erlotinib［J］.Cancer Biol Ther，2010，9(8):572-582.

［24］Sudhindra A，Ochoa R，Santos E S.Biomarkers，prediction and prognosis in non-Small-cell lung cancer:a platform for personalized treatment［J］.Clin Lung Cancer，2011，12(6):360-368.