宋鳳麗 張玉林 喬錄新 丁 渭 徐樹瑩 張 彤 吳 昊 陳德喜*

(1.北京市肝病研究所，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院，北京100069;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染科，北京100069)

高活性抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)的廣泛應(yīng)用使得人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus 1，HIV-1)復(fù)制得到有效抑制，多數(shù)HIV-1感染者毀損的免疫系統(tǒng)得以重建，急性全身機(jī)會性感染明顯減少，壽命顯著延長;隨之而來的是，原先并不為人們所重視的HIV-1相關(guān)慢性合并癥——神經(jīng)認(rèn)知損害(neurocognitive impairment，NCI)逐漸顯現(xiàn)出來，成為影響患者生活質(zhì)量和預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素。NCI根據(jù)中樞神經(jīng)受損部位的不同可出現(xiàn)認(rèn)知、運(yùn)動和行為異常，臨床上統(tǒng)稱為HIV-1相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知紊亂(HIV-1 associated neurocognitive disorders，HAND)。根據(jù)患者神經(jīng)學(xué)和行為學(xué)功能異常，結(jié)合神經(jīng)心理測試結(jié)果可將HAND分為無癥狀性神經(jīng)認(rèn)知損害(asymptomatic neurocognitive impairment，ANI)、輕度神經(jīng)認(rèn)知紊亂(mild neurocognitive disorder，MND)和HIV相關(guān)癡呆癥(HIV associated dementia，HAD)［1］。調(diào)查［2-4］顯示，在 HAART 之前，20%～30%的進(jìn)展期HIV感染者患有嚴(yán)重的HAND(HAD);而HAART時(shí)代，雖然HAD患病率顯著減少，但是輕度及無癥狀性認(rèn)知損害患病率明顯增加，總的患病率約為37%。

中國HIV感染人群龐大，且經(jīng)過有效的HAART治療多數(shù)患者生存期明顯延長，但是這一人群的慢性HIV相關(guān)合并癥NCI患病率以及臨床特征鮮有報(bào)道。目前只有Heaton R K等［5］針對我國安徽偏遠(yuǎn)地區(qū)獻(xiàn)血者單中心大樣本橫斷研究，報(bào)道 HIV感染人群HAND患病率接近40%。因此本研究將我國HIV-1感染人群HAND患病率及臨床特征進(jìn)行了一次多中心的初步調(diào)查，報(bào)告如下。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

134例HIV感染患者分別來自首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染科、鄭州市第六人民醫(yī)院感染科和云南省傳染病醫(yī)院艾滋病關(guān)愛中心。排除標(biāo)準(zhǔn)為年齡小于18歲、活動性或既往中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)機(jī)會性感染、體溫大于37.5℃、慢性神經(jīng)病變、活動性心理障礙、乙醇中毒、肢體殘疾(如截肢)、嚴(yán)重機(jī)能障礙或嚴(yán)重內(nèi)科疾病而影響神經(jīng)心理測試。該研究通過各研究單位倫理委員會審核，并且與研究對象簽訂知情同意書。

1.2 臨床評估

由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員對HIV感染患者或其陪護(hù)人進(jìn)行以下癥狀問卷:認(rèn)知損害癥狀包括記憶減退、注意力不集中、計(jì)算力減弱、認(rèn)不出家人、冷漠、緘默、幻覺、定向障礙、反應(yīng)遲鈍，離群和對工作和娛樂失去興趣等11項(xiàng);運(yùn)動損害癥狀包括書寫困難、持物不穩(wěn)、手部運(yùn)動不協(xié)調(diào)、步態(tài)異常、站立不穩(wěn)、體位性震顫、手足徐動、抽搐、肌張力增高、快動眼異常和大小便失禁等11項(xiàng);行為異常癥狀包括性格改變、感情反應(yīng)遲鈍、興奮、狂躁和日常生活或工作不能等5項(xiàng)。每項(xiàng)癥狀記1分，其中認(rèn)知和運(yùn)動損害各記11分，行為異常記5分。然后依據(jù)國際HIV癡呆量表(international HIV dementia scale，IHDS)對患者進(jìn)行初步篩查［6］。該表主要檢查運(yùn)動速度、心理運(yùn)動速度和記憶3個方面內(nèi)容。累計(jì)總分為12分，10分及以下者提示認(rèn)知障礙可能。所有問卷和篩查量表都以簡體中文形式出現(xiàn)，配以說明，并由調(diào)查人員進(jìn)行解釋，直到被調(diào)查人員完全理解為止。臨床評估還包括人口信息(如性別、年齡、民族、文化程度等)、內(nèi)科、心理和神經(jīng)病史，外周神經(jīng)癥狀和全身神經(jīng)系統(tǒng)查體等。

1.3 神經(jīng)心理評估

經(jīng)過癥狀問卷、臨床評估和IHDS篩查后，所有患者經(jīng)歷標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)心理測試，包括利手和非利手Grooved Pegboard實(shí)驗(yàn)(Grooved Pegboard dominant and non-dominant Hands)、接龍?jiān)囼?yàn)A和B(trail making test:Parts A and B)、韋克斯勒成人智力量表數(shù)字符號(Wechsler adult intelligence scale digit symbol，WAISIII)。Grooved Pegboard實(shí)驗(yàn)用于評估復(fù)雜的視覺運(yùn)動協(xié)調(diào)能力;接龍?jiān)囼?yàn)評估視覺注意力和任務(wù)轉(zhuǎn)接能力;WAIS-III數(shù)字符號對于大腦損傷、癡呆、老齡以及抑郁較為敏感。研究［7-9］發(fā)現(xiàn)上述神經(jīng)心理試驗(yàn)的聯(lián)合運(yùn)用對HAND有較高的敏感性。試驗(yàn)結(jié)果將根據(jù)年齡和教育程度進(jìn)行校正［7］。按照修訂的HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知紊亂研究標(biāo)準(zhǔn)(revised research criteria for HIV associated neurocognitive disorders)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果可將認(rèn)知損害患者分為ANI、MND和HAD［9］。

1.4 日常生活能力評估

依據(jù)日常生活能力量表(activity of daily living scale，ADLs)對患者的日常生活能力進(jìn)行評估［10］。該量表包含20個項(xiàng)目，累積分?jǐn)?shù)越高說明患者日常生活能力越差。

1.5 實(shí)驗(yàn)室檢查

HIV感染通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)診斷，并通過 Western blotting確診。進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和通過流式細(xì)胞術(shù)(flow cytometry)行T細(xì)胞計(jì)數(shù)。血漿和腦脊液(cere brospinal fluid，CSF)中HIV RNA水平通過RTPCR方法檢測(Roche Amplicor，v.1.5，最低檢測值為50拷貝/mL)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用PASW statistics 18統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用單因素方差分析和均數(shù)多重比較。計(jì)數(shù)資料用n(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。兩組數(shù)據(jù)相關(guān)性采用Spearman相關(guān)系數(shù)表示。設(shè)定雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

134位患者中有56位來自河南省鄭州市第六人民醫(yī)院感染科，43位來自云南省傳染病醫(yī)院艾滋病關(guān)愛中心，35位來自首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染科?；颊咭话阗Y料詳見表1。134位HIV-1感染者中，依據(jù)IHDS和神經(jīng)心理測試結(jié)果，有50位被診斷為HAND，占患者總數(shù)的37.31%。HAND組平均年齡(38.65±9.46)歲，非HAND組平均年齡(36.77±7.91)歲，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HAND組女性患者比例占78%，明顯高于非HAND組(非HAND組女性比例占22.62%，χ2檢驗(yàn)P＜0.001)。兩組患者之間HIV-1感染危險(xiǎn)因素(包括男男同性戀、注射用藥、既往獻(xiàn)血和性接觸等)，受教育程度，少數(shù)民族人群所占比例以及預(yù)計(jì)感染時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。134例患者中有98例接受 HAART治療，其中非HAND組59例(70.24%)，平均治療時(shí)間13.26月;HAND組39例(78%)，平均治療時(shí)間12.03月。兩組間接受HAART治療差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 患者一般資料Tab.1 Demographic data of participants

2.2 HAND患病率

所有患者按照美國疾病控制中心(the Centers for Disease Control of the United States，CDC)分期標(biāo)準(zhǔn)分為3期:CDC-A、CDC-B和CDC-C。134例患者中，CDC-A期26例，CDC-B期52例，CDC-C期 56例。CDC-A期中共有6例(23.08%)HAND患者，包括4例ANI(15.38%)和2例MND(7.69%);CDC-B期中共有20例(38.46%)HAND患者，包括13例ANI(25.00%)、5例MND(9.62%)和2例HAD(3.85%);CDC-C期中共有24(42.86%)例HAND患者，包括13例 ANI(23.21%)、7例 MND(12.50%)和4例 HAD(7.14%)。顯然 HAND患病率隨著AIDS疾病進(jìn)展而逐漸增高，但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量較小有關(guān)，詳見表2。

表2 不同臨床分期HIV-1感染病人HAND患病率Tab.2 Prevalence of HIV associated neurocognitive disorders in different clinical stages n(%)

本研究對來自3個不同地點(diǎn)的HIV感染人群的HAND患病率進(jìn)行了橫向比較。結(jié)果顯示，在50例HAND患者中，有16例來自北京，占當(dāng)?shù)豀IV感染人群的45.71%，其中包括10例ANI，4例MND和2例HAD，分別占28.57%、11.43%和5.71%;15例來自河南，占當(dāng)?shù)馗腥救巳旱?6.79%，包括8例ANI，6例MND和 1例 HAD，分別占 14.29%、10.71%和1.79%;19例來自云南，占當(dāng)?shù)?HIV感染人群的44.19%，包括12例ANI，4例MND和3例HAD，分別占27.91%、9.30%和6.98%。北京和云南HIV感染人群的HAND患病率接近，且高于河南HIV感染人群，但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表3。

表3 不同地區(qū)HIV-1感染患者HAND患病率Tab.3 Prevalence of HIV associated neurocognitive disorders in different regions n(%)

因?yàn)檠獫{HIV病毒載量可被用來判斷疾病狀況和HAART療效，所以我們根據(jù)血漿HIV病毒水平將134例HIV感染者分為病毒抑制組(病毒RNA低于最低檢測值50拷貝/mL)和非病毒抑制組(病毒RNA≥50拷貝/mL)，并對兩組患者的HAND患病率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。病毒抑制組有26例患者，非病毒抑制組有108例。50例HAND患者中，8例屬于病毒抑制組，占所有病毒抑制患者的30.77%，包括5例ANI、2例MND和 1例 HAD，分別占 19.23%、7.69%和3.85%;42例屬于非病毒抑制組，占所有非病毒抑制患者的38.89%，包括25例 ANI、14例MND和3例HAD，分別占23.15%、12.96%和2.78%。兩組患者HAND患病率和分類構(gòu)成差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。

2.3 HAND癥狀學(xué)特征

本研究中，我們對神經(jīng)認(rèn)知損害患者的癥狀進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。非HAND組和HAND組總的癥狀評分均值分別為2.52和6.04，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)(圖1A)，說明HAND與患者神經(jīng)認(rèn)知癥狀之間存在明顯的相關(guān)性。而且與非HAND相比，HAND認(rèn)知損害癥狀最為明顯(ANOVA，P＜0.01)，其次是行為異常(1.60:0.39，P＜0.01)，運(yùn)動損害不明顯(1.50:1.06，P＞0.05)(圖1B)。累積的癥狀評分在ANI、MND和HAD 3組HAND亞型之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2.58:6.40:11.82，P＜0.01)(圖1C)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)3組亞型之間認(rèn)知損害和行為異常之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為0.83:3.70:6.27(P＜0.01)和0.65:1.65:2.55(P＜0.05)。與 ANI和MND相比，HAD患者運(yùn)動損害明顯(3.0:1.09和3.0:1.05，P＜0.01)，但是ANI與MND之間運(yùn)動損害差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1D)。

表4 外周血HIV-1病毒復(fù)制完全抑制與否患者的HAND患病率Tab.4 Prevalence of HIV associated neurocognitive disorders with HIV-1 replication completely inhibited or not in Peripheral blood n(%)

2.4 HAND與CD4計(jì)數(shù)和HIV病毒載量的關(guān)系

在本項(xiàng)隊(duì)列中，134例患者平均血漿HIV病毒載量為3.87(1.50)log10拷貝/mL，平均CSF病毒載量為3.36(1.41)log10拷貝/mL。血漿和CSF病毒載量明顯相關(guān)(r=0.59，P＜0.01)，但是IHDS評分結(jié)果與血漿及CSF病毒載量沒有相關(guān)性(r=-0.219和r=-0.046，P＞0.05)。IHDS評分結(jié)果與CD4計(jì)數(shù)之間也沒有相關(guān)性(r=0.175，P＞0.05)。HAND組患者CD4計(jì)數(shù)為368.34±77.22，非HAND組患者CD4計(jì)數(shù)為745.38±121.74，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。但是兩組間血漿和CSF病毒載量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。此外，3個HAND亞型(ANI、MND和HAD)之間CD4計(jì)數(shù)、血漿和CSF病毒載量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表5)。

3 討論

圖1 HAND癥狀學(xué)特征Fig.1 Symptomatologic characteristics of HAND

表5 HAND與CD4計(jì)數(shù)和病毒載量的關(guān)系Tab.5 Relationships between HIV associated neurocognitive disorders，CD4count and HIV load

在HAART之前，HAND主要見于中晚期HIV感染者。隨著HAART的廣泛使用，HAD患病率顯著下降，患者的健康狀況也顯著改善;但是，即使HAART使得患者細(xì)胞計(jì)數(shù)升至正常，并且血漿病毒載量也低于可檢測水平，HAND仍然嚴(yán)重影響著患者的健康［11］。事實(shí)上，HAART時(shí)代HAND患病率接近于HIV感染者的40%［2-4］。我們不同于既往針對安徽偏遠(yuǎn)地區(qū)有償獻(xiàn)血(FPD)人群報(bào)道［5］的是，以FPD為主要危險(xiǎn)因素的河南人群較其他兩地人群HAND發(fā)病率明顯減低，雖然這一差別尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。本研究同時(shí)顯示女性人群HAND發(fā)病率較高，可能與樣本量較小以及女性患者相對文化程度較低，影響調(diào)查結(jié)果有關(guān)。

由于HAND的認(rèn)知損害與早期皮質(zhì)下和大腦額葉受損有關(guān)［12］。HAART時(shí)代盡管HAART有效抑制病毒復(fù)制，重建機(jī)體免疫系統(tǒng)，HIV感染各期仍可發(fā)生輕度 HAND［13-14］。有研究［15］顯示 HIV 感染者抑郁和焦慮等心理障礙明顯，而且經(jīng)常因此而濫用藥物。我們的研究［16］發(fā)現(xiàn)這類患者心理行為異常明顯，甚至高于運(yùn)動異常，認(rèn)知障礙仍然是HAND的主要癥狀，HAND患者癥狀呈逐漸加重趨勢。

之前美國的一項(xiàng)橫斷隊(duì)列研究［17］顯示HAART治療患者HAND患病率為38%，其中ANI、MND和HAD的患病率分別為20%、16%和2%。相對于NP正常且病毒抑制患者來說，HAND患者的病毒抑制期往往較短［18］。CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)減低和血漿病毒載量增高是 HIV 感染者預(yù)后指標(biāo)［13，16，19］。既往免疫抑制(最低 CD4細(xì)胞計(jì)數(shù) ＜200個/mL)往往易于發(fā)生HAND，HAART時(shí)代最低CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)可作為預(yù)測HAND 發(fā)生的指標(biāo)［20］。

無論HAART治療與否，神經(jīng)認(rèn)知癥狀與HIV感染患者的疾病分期密切相關(guān)，HAND發(fā)病率隨著疾病的臨床進(jìn)展而增高［9，13，21］。我們的多中心橫斷研究顯示超過1/3的中國HIV感染人群患有HAND。雖然HAND患者較非HAND患者CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)減低，但是CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)減低與HAND疾病嚴(yán)重程度并無相關(guān)性，這可能與HAART治療時(shí)間短，病毒抑制患者所占比例小有關(guān)。抗病毒藥物的血-腦脊液屏障通透性以及患者治療的依從性可能也影響調(diào)查結(jié)果。此外病毒的基因型或表型耐藥以及病毒進(jìn)化分枝可能對HAND的發(fā)生產(chǎn)生影響。因此，我們需要通過大樣本長期觀察，以及相關(guān)的病毒學(xué)實(shí)驗(yàn)研究來進(jìn)一步驗(yàn)證我們對于中國HIV感染人群HAND發(fā)病率和臨床特征的初步研究結(jié)果。

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