抑郁癥（depression）屬心境障礙性疾病，主要癥狀包括情緒低落、疲勞感、睡眠障礙、興趣缺失、自我尊重和自信心降低、食欲缺乏、性欲低下甚至軀體疼痛等，最常見類型是重度抑郁癥（major depressive disorder），其次為心境惡劣（dysthymia）和雙相情感障礙。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，抑郁癥在全球影響到近1.2億人。不過(guò)，盡管抑郁癥高度流行，但其患者卻常因懼怕沾上精神病人的“惡名”和害怕被誤診為精神病人而不愿尋求醫(yī)學(xué)幫助。即使在社會(huì)和人文環(huán)境較好的美國(guó)、日本、法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙和英國(guó)這世界七大藥物市場(chǎng)上，也僅只有約半數(shù)的重度抑郁癥患者得到診出，而接受藥物治療的患者比例更低。

1 現(xiàn)有治療藥物

抗抑郁藥物是在單胺神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)的理論基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的。該假說(shuō)假定，抑郁癥由腦中5-羥色胺（serotonin, 5-HT）和（或）去甲腎上腺素缺乏所致。目前最常用的抑郁癥治療藥物為氟西?。╢ l uoxetine）、帕羅西?。╬aroxetine）、舍曲林（sertraline）和西酞普蘭（citalopram）等選擇性5-HT再攝取抑制劑以及包括文拉法辛（venlafaxine）和Lilly公司的度洛西汀（duloxetine/Cymbalta）在內(nèi)的5-HT和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑。三環(huán)類抗抑郁藥物是于20世紀(jì)60年代早期進(jìn)入臨床應(yīng)用的，其中丙咪嗪（imipramine）和阿米替林（amitriptyline）等至今仍受到某些醫(yī)師的偏愛。

選擇性5-HT再攝取抑制劑及5-HT和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑均系通過(guò)與突觸前單胺轉(zhuǎn)化蛋白結(jié)合而產(chǎn)生5-HT和（或）去甲腎上腺素再攝取抑制作用的，但三環(huán)類抗抑郁藥物的活性遠(yuǎn)更廣泛，包括單胺再攝取抑制以及5-HT受體2A（5-HT2A受體）和α1-腎上腺能受體拮抗作用等。廣泛的活性會(huì)產(chǎn)生更多的不良反應(yīng)，致使臨床逐漸避免使用三環(huán)類抗抑郁藥物而轉(zhuǎn)向主要選用選擇性5-HT再攝取抑制劑及5-HT和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑。不過(guò)，較新的抗抑郁藥物依然存在?？蓪?dǎo)致患者停藥的耐受性問(wèn)題，包括惡心、失眠、體重增加和性功能障礙等。此外，現(xiàn)所有抗抑郁藥物的說(shuō)明書中都含有一黑框警示欄，內(nèi)指明這些藥物“會(huì)提高兒童、青少年和年輕成人抑郁癥患者的自殺意念及行為風(fēng)險(xiǎn)”（但對(duì)非年輕成人和老年患者沒(méi)有此風(fēng)險(xiǎn)）。

除上述耐受性和安全性問(wèn)題外，現(xiàn)有抗抑郁藥物還有起效時(shí)間長(zhǎng)、一般至少需要1～2周才能產(chǎn)生有效治療效應(yīng)以及有相當(dāng)比例的患者對(duì)治療沒(méi)有適當(dāng)應(yīng)答（常被稱為“耐治療抑郁癥”）的缺陷。一項(xiàng)由美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生研究所進(jìn)行的名為“兩藥序貫治療緩解抑郁癥癥狀（Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression）”的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，4 000多例受試者中有37%被證實(shí)是耐治療抑郁癥患者，后者的定義為“對(duì)兩種藥物連續(xù)序貫治療均無(wú)適當(dāng)應(yīng)答”。

對(duì)耐治療抑郁癥患者的一種有效治療策略是加用非典型抗精神病藥物，其中AstraZeneca公司的喹硫平（quetiapine/Seroquel）以及大冢制藥和Bristol-Myers Squibb兩公司的阿立哌唑（aripiprazole/Abilify）已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)可用作重度抑郁癥的附加治療藥物而用于耐治療抑郁癥患者治療。喹硫平屬5-HT2A和多巴胺D2受體拮抗劑，但阿立哌唑的作用機(jī)制十分獨(dú)特，同時(shí)擁有5-HT1A和多巴胺D2受體部分激動(dòng)活性以及5-HT2A受體拮抗活性。不過(guò)，非典型抗精神病藥物也存在多種有害的不良反應(yīng)，包括體重增加、運(yùn)動(dòng)障礙、代謝障礙和心血管問(wèn)題等。某些專家有時(shí)亦使用電驚厥療法（electroconvulsive therapy）治療極重度的耐治療抑郁癥患者，盡管此會(huì)帶來(lái)相當(dāng)?shù)呢?fù)面認(rèn)知（negative perception）并可能引致記憶缺失?？傊钟舭Y治療藥物仍有很大的改善余地，而制藥工業(yè)界也確一直在致力開發(fā)新的抗抑郁藥物。

2 開發(fā)中的重要藥物

目前約有50個(gè)新抗抑郁藥物已于近期獲準(zhǔn)上市或正處于臨床開發(fā)階段（表1），但其中僅數(shù)個(gè)已顯示具有值得關(guān)注的抗抑郁療效。

抗抑郁藥物開發(fā)管線似有逐漸偏離傳統(tǒng)單胺假說(shuō)這一抗抑郁藥理學(xué)基礎(chǔ)的趨向，其中最新的一個(gè)實(shí)例就是Servier和Novartis兩公司合作開發(fā)的阿戈拉汀（agomelatine/Valdoxan）。阿戈拉汀屬褪黑激素受體MT1和MT2激動(dòng)劑，同時(shí)對(duì)5-HT2C受體有拮抗活性，2009年2月在歐盟獲準(zhǔn)治療抑郁癥，但在美國(guó)還處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。阿戈拉汀具有創(chuàng)新性的褪黑激素能作用模式，故對(duì)睡眠質(zhì)量改善有益，而睡眠障礙是抑郁癥的一種常見癥狀或共患疾病。臨床研究結(jié)果證實(shí)，阿戈拉汀具有良好的不良反應(yīng)譜，對(duì)體重和性功能沒(méi)有不利影響，盡管似可引致一小部分患者的肝酶水平升高。

臨床上也在開發(fā)可能具有更好耐受性的下一代選擇性5-HT再攝取抑制劑類抗抑郁藥物。例如，F(xiàn)orest公司開發(fā)的維拉唑酮（vilazodone/Viibryd）同時(shí)具有選擇性5-HT再攝取抑制活性和5-HT1A受體部分激動(dòng)活性，2011年7月已在美國(guó)獲得批準(zhǔn)；Lundbeck和武田藥品工業(yè)兩公司合作開發(fā)的Lu AA21004則具有多種5-羥色胺能作用機(jī)制，包括對(duì)5-HT1A、5-HT3和5-HT7受體以及5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的激動(dòng)活性。截至目前，這些新藥或在研藥物還未與現(xiàn)市場(chǎng)上的選擇性5-HT再攝取抑制劑進(jìn)行過(guò)大型安全性對(duì)照臨床試驗(yàn)，而此類研究的結(jié)果將為這些新藥或在研藥物是否適宜用于一線治療抑郁癥提供堅(jiān)實(shí)的合理性基礎(chǔ)。

表1 近期獲準(zhǔn)上市和正在臨床后期開發(fā)中的重要新抗抑郁藥物

AstraZeneca和Targacept兩公司合作開發(fā)的TC-5214是一個(gè)神經(jīng)元煙堿受體調(diào)節(jié)劑，目前正在進(jìn)行用作選擇性5-HT再攝取抑制劑或5-HT和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑的附加治療藥物治療對(duì)初始治療沒(méi)有適當(dāng)應(yīng)答的抑郁癥患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。TC-5214具有獨(dú)特的作用機(jī)制，能調(diào)節(jié)α4和β2這兩種神經(jīng)元煙堿受體亞型，故有望提高與抑郁癥相關(guān)的膽堿能張力。TC-5214在抑郁癥治療領(lǐng)域中的臨床地位類似于非典型抗精神病藥物，但因作用模式關(guān)系，不良反應(yīng)譜顯著更好。

3 未來(lái)市場(chǎng)發(fā)展趨向

新抗抑郁藥物的上市將使世界七大藥物市場(chǎng)上的抗抑郁藥物市場(chǎng)規(guī)模從2010年的119億美元擴(kuò)展到2020年的140億美元（年復(fù)合增長(zhǎng)率為2.5%），從而進(jìn)一步強(qiáng)化抗抑郁藥物市場(chǎng)作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療市場(chǎng)最大組分的市場(chǎng)地位。目前，阿戈拉汀和維拉唑酮已分別在歐盟和美國(guó)獲準(zhǔn)上市，而Lu AA21004、TC-5214以及Lilly公司正在開發(fā)的艾迪西?。╡divoxetine）和Forest公司正在開發(fā)的左米那普侖（levomilnacipran）都可能在2013年首次獲得批準(zhǔn)。Shire公司的賴右安非他明（lisdexamfetamine/Vyvanse）預(yù)期可于2014年獲得用于抑郁癥治療的新適應(yīng)證；大冢制藥公司正在開發(fā)的OPC 34712估計(jì)能在2015年內(nèi)獲得批準(zhǔn)。隨著通用名藥在抗抑郁藥物市場(chǎng)中的不斷滲透，預(yù)期現(xiàn)有抗抑郁藥物的總銷售額將在2010-2020年間降低3倍，而目前正在開發(fā)中的新抗抑郁藥物的總銷售額則會(huì)在2020年達(dá)到占總抗抑郁藥物市場(chǎng)40%的份額。

預(yù)期目前在研新抗抑郁藥物日后獲準(zhǔn)上市后將主要競(jìng)爭(zhēng)用作二、三線抗抑郁藥物，而醫(yī)師首選的抗抑郁藥物通常為通用名的選擇性5-HT再攝取抑制劑，此與相關(guān)治療指南推薦亦一致。具有與選擇性5-HT再攝取抑制劑競(jìng)爭(zhēng)潛力的估計(jì)僅有阿戈拉汀、維拉唑酮和Lu AA21004等，這些新藥若能被證實(shí)在某些治療結(jié)果上更優(yōu)，則有望用于抗抑郁初始治療，但市場(chǎng)滲透速度估計(jì)不會(huì)很快。因可與通用名藥聯(lián)用而非競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，抗抑郁附加治療藥物的市場(chǎng)前景值得關(guān)注。在所有在研新抗抑郁藥物中，阿戈拉汀和TC-5214可能獲得最高的年銷售額：阿戈拉汀的耐受性好，適于用作一線抗抑郁藥物；TC-5214則是一個(gè)有效的抑郁癥附加治療藥物，耐受性顯著優(yōu)于非典型抗精神病藥物。有關(guān)分析家預(yù)測(cè)，到2020年，阿戈拉汀和TC-5214的年銷售額可望分別達(dá)到22億和12億美元。