吳彥 楊杰 施慎遜*

（1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心 上海 200030；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 上海 200040）

雙相障礙（bipolar disorder）是指既有躁狂或輕躁狂發(fā)作、又有抑郁發(fā)作的一類心境障礙。與單相抑郁障礙相比，雙相障礙抑郁發(fā)作（雙相抑郁）的臨床表現(xiàn)更復(fù)雜、治療更困難、預(yù)后更差、患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)也更大。因此，雙相抑郁及其治療越來越受到精神科醫(yī)生的重視和關(guān)注。目前，對(duì)雙相抑郁的藥物治療策略是：①針對(duì)抑郁治療，即采取與單相抑郁相同的治療策略，但這樣既影響療效又有轉(zhuǎn)躁的風(fēng)險(xiǎn)，且很多研究也顯示使用傳統(tǒng)的抗抑郁藥物治療雙相抑郁可能并不比安慰劑更有效[1]；②針對(duì)雙相障礙治療，即使用鋰鹽、抗癲癇藥物等心境穩(wěn)定劑治療，但因忽略了對(duì)抑郁的治療，同樣引起臨床醫(yī)生的擔(dān)憂和爭論。所以，目前的臨床相關(guān)指南對(duì)雙相抑郁的藥物治療并未達(dá)成一致[2-4]。

是否有其他更合適的方法或藥物治療雙相抑郁呢？非典型抗精神病藥物引起了人們的關(guān)注。與典型抗精神病藥物多為單純的多巴胺D2受體阻斷劑不同，非典型抗精神病藥物對(duì)5-羥色胺（5-HT）受體、谷氨酸受體等也有作用。非典型抗精神病藥物現(xiàn)已越來越多地用于雙相障礙治療領(lǐng)域、特別是治療雙相躁狂并取得了良好療效。下面介紹幾種常用的非典型抗精神病藥物治療雙相抑郁的研究結(jié)果。

1 奧氮平及其合劑

一項(xiàng)研究報(bào)道了奧氮平和奧氮平-氟西汀合劑（奧氟合劑）治療I型雙相抑郁的療效。這項(xiàng)為期8周的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究在全球13個(gè)國家的84個(gè)中心開展，共有833名門診或住院的I型雙相抑郁患者參與了此研究。研究以《蒙哥馬利抑郁量表（MADRS）》總分作為評(píng)估療效的指標(biāo)，結(jié)果顯示奧氮平組（奧氮平5～20 mg/d，n＝370）、奧氟合劑組（6/25、6/50或12/50 mg/d，n＝86）和安慰劑組（n＝377）的《MARDS》總分改變分別為-15.0、-18.5和-11.9，奧氮平組和奧氟合劑組均顯著優(yōu)于安慰劑組（P均＜0.001）；奧氮平組、奧氟合劑組和安慰劑組的有效率分別為39.0%（137/351）、56.1%（46/82）和30.4%（108/355），兩研究組均顯著優(yōu)于安慰劑組，且奧氟合劑組顯著優(yōu)于奧氮平組。三組在緩解率上也有相似的結(jié)果，奧氮平組、奧氟合劑組和安慰劑組的緩解率分別為32.8% (115/351)、48.8% (40/82)和24.5% (87/355)；中位緩解時(shí)間分別為57、42和59 d，奧氟合劑組顯著短于奧氮平組和安慰劑組。治療所致轉(zhuǎn)相在奧氮平組、奧氟合劑組和安慰劑組的發(fā)生率均較低，分別為5.7%（19/335）、6.4%（5/78）和6.7%（23/345），且組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究組的最常見不良事件仍是與代謝相關(guān)的體重和血脂水平改變；此外，奧氟合劑組的惡心和腹瀉發(fā)生率較高[5]。

2 喹硫平

已對(duì)喹硫平在雙相抑郁治療中的療效進(jìn)行了一系列研究，且有多個(gè)研究顯示喹硫平和喹硫平緩釋片治療雙相抑郁有效[6-10]。在其中一項(xiàng)研究中，740名雙相抑郁患者（478名I型雙相抑郁患者和262名II型雙相抑郁患者）被隨機(jī)分組至喹硫平300 mg組（n＝245）、喹硫平600 mg組（n＝247）和安慰劑組（n＝126），以《MARDS》總分作為評(píng)估療效的指標(biāo)。兩種劑量喹硫平組的《MARDS》總分改變均從第2周起顯著優(yōu)于安慰劑組。在研究結(jié)束時(shí)，喹硫平300 mg組和喹硫平600 mg組的《MARDS》總分改變顯著優(yōu)于安慰劑組（分別減少16.19、16.31和 12.60）?！禡ARDS》的各項(xiàng)因子分，喹硫平600 mg組除倦怠外均顯著優(yōu)于安慰劑組，而喹硫平300 mg組除悲傷、倦怠和無能力感外均顯著優(yōu)于安慰劑組。兩喹硫平治療組和安慰劑組的有效率分別為66.8%、67.2%和52.9%，兩研究組均顯著優(yōu)于安慰劑組（P＜0.01）。此外，喹硫平600 mg組的緩解率顯著優(yōu)于安慰劑組。在研究結(jié)束時(shí)，兩研究組的次要評(píng)估指標(biāo)如《MADRS》第10因子（自殺意念）分變化、《漢密爾頓抑郁量表（HDRS）》總分變化、《HDRS》第1因子（抑郁情緒）分變化、《漢密爾頓焦慮量表（HARS）》總分變化和《臨床總體印象量表——雙相障礙嚴(yán)重程度量表（CGI-BP-S）》評(píng)分變化也均顯著優(yōu)于安慰劑組，且治療所致轉(zhuǎn)相在各組中的發(fā)生率均較低（分別為2.1%、4.1%和8.9%），且組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩喹硫平組的最常見不良事件為口干、鎮(zhèn)靜、嗜睡和頭暈[9]。另外三項(xiàng)相似的研究也得到了相似的結(jié)論[6-8]。對(duì)喹硫平緩釋片的研究也證實(shí)其治療雙相抑郁有效[10]。

3 利培酮

利培酮曾經(jīng)作為雙相抑郁治療的候選藥物廣受關(guān)注，但其治療作用并未得到臨床研究的很好支持。在STEP-BD研究中，利培酮被作為心境穩(wěn)定劑的增效劑使用，但在研究結(jié)束時(shí)，緩解率僅為4.6%，提示利培酮治療雙相抑郁可能無效[1]。利培酮還未在雙相抑郁治療中進(jìn)行過更多的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究。

4 阿立哌唑

阿立哌唑已進(jìn)行了數(shù)項(xiàng)治療雙相抑郁的臨床研究，但均得到了陰性結(jié)果[11]。兩項(xiàng)為期8周的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究以I型雙相抑郁發(fā)作門診患者為對(duì)象，結(jié)果以《MARDS》總分改變?yōu)橹饕熜гu(píng)估指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑（5～30 mg/d）組與安慰劑組比較未顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在這兩項(xiàng)研究中，在隨訪的部分時(shí)點(diǎn)，阿立哌唑組的《MARDS》總分變化與安慰劑組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但在研究的第7和第8周時(shí)，阿立哌唑組與安慰劑在《MARDS》總分變化上的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在作為次要療效評(píng)估指標(biāo)的《臨床總體印象量表（CGI）》上，阿立哌唑組與安慰劑組也未體現(xiàn)有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究者認(rèn)為，單用阿立哌唑治療雙相抑郁未顯示出有良好的效益-風(fēng)險(xiǎn)比。

5 齊拉西酮

齊拉西酮治療雙相抑郁的研究相對(duì)較少。在一項(xiàng)對(duì)298名雙相抑郁門診患者進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，齊拉西酮組為齊拉西酮（89.1±39.1）mg/d聯(lián)用心境穩(wěn)定劑，對(duì)照組為安慰劑聯(lián)用心境穩(wěn)定劑。經(jīng)過6周治療，兩組作為主要療效評(píng)估指標(biāo)的《MARDS》總分改變分別為-1.2和-1.1，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；作為次要療效評(píng)估指標(biāo)的《CGI》評(píng)分也無顯著差異。此研究顯示齊拉西酮治療雙相抑郁無效[12]。

6 結(jié)語

雙相抑郁及其治療越來越受到精神科醫(yī)生的重視，但由于對(duì)雙相抑郁的認(rèn)識(shí)目前還不夠，臨床上對(duì)雙相抑郁的治療仍未達(dá)成廣泛共識(shí)，且既往的治療經(jīng)驗(yàn)或指南也未嚴(yán)格區(qū)分雙相抑郁與單相抑郁，導(dǎo)致出現(xiàn)雙相抑郁轉(zhuǎn)歸為躁狂發(fā)作或難治性病例等一系列問題。根據(jù)多項(xiàng)指南推薦，在治療雙相抑郁中，使用心境穩(wěn)定劑是治療的關(guān)鍵，但對(duì)抗抑郁藥物的使用，各指南莫衷一是。隨著臨床研究的深入，既往對(duì)治療雙相躁狂有效的部分非典型抗精神病藥物已顯示治療雙相抑郁有效，從而為臨床提供了一些新的治療選擇。

在非典型抗精神病藥物中，奧氮平作為多受體拮抗劑最早顯示出有抗抑郁療效，但目前用于雙相抑郁治療的研究較少，在某些單藥治療研究中的有效率為39.0%、緩解率為32.8%。不過，奧氮平在改善抑郁的核心癥狀（如抑郁情感、興趣缺失等）方面似乎作用不大，研究觀察到的顯著療效主要集中在諸如失眠、焦慮、食欲降低等抑郁相關(guān)癥狀上。奧氟合劑在控制雙相抑郁的癥狀方面能提供更多的益處[5]，但需注意藥物聯(lián)用后的藥物相互作用問題。

喹硫平是目前臨床研究中對(duì)I型和II型雙相抑郁治療有效證據(jù)最為豐富的藥物，也受到了最近更新的一些雙相抑郁治療指南的推薦。喹硫平治療雙相抑郁的研究顯示，喹硫平可以顯著改善《MARDS》各項(xiàng)因子分，對(duì)抑郁的緩解率達(dá)50%以上，治療雙相抑郁有效[9]。

普拉克索（pramipexole）是一個(gè)新型多巴胺激動(dòng)劑，一些小型隨機(jī)、對(duì)照研究顯示其單藥或聯(lián)合治療雙相抑郁均有效[13,14]。非典型抗精神病藥物阿立哌唑具有多巴胺部分激動(dòng)作用，但研究顯示阿立哌唑治療雙相抑郁的療效并不令人滿意，提示需要進(jìn)行更多的研究以闡明此類作用機(jī)制的抗精神病藥物在情感障礙治療中的作用。利培酮和齊拉西酮治療雙相抑郁的研究較少，且部分研究提示這兩藥物治療雙相抑郁可能無效。

總之，目前對(duì)雙相抑郁治療尚存爭議，但研究已發(fā)現(xiàn)部分非典型抗精神病藥物治療雙相抑郁有效。

[1]Sachs GS, Nierenberg AA, Calabrese JR, et al. Effectiveness of adjunctive antidepressant treatment for bipolar depression[J]. N Engl J Med, 2007, 356(17): 1711-1722.

[2]Yatham LN, Kennedy SH, Schaffer A, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT)and International Society for Bipolar Disorders (ISBD)collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2009[J]. Bipolar Disord, 2009, 11(3): 225-255.

[3]Kasper S, Calabrese JR, Johnson G, et al . International Consensus Group on the evidence-based pharmacologic treatment of bipolar I and II depression [J]. J Clin Psychiatry,2008, 69(10): 1632-1646.

[4]Grunze H, Vieta E, Goodwin GM, et al. The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP)Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar Disorders: update 2010 on the treatment of acute bipolar depression [J]. World J Biol Psychiatry, 2010, 11(2): 81-109.

[5]Tohen M, Vieta E, Calabrese J, et al. Eff i cacy of olanzapine and olanzapine-fluoxetine combination in the treatment of bipolar I depression [J]. Arch Gen Psychiatry, 2003, 60(11):1079-1088.

[6]Calabrese JR, Keck PE Jr, Macfadden W, et al. A randomized,double-blind, placebo-controlled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression [J]. Am J Psychiatry,2005, 162(7): 1351-1360.

[7]Thase ME, Macfadden W, Weisler RH, et al. Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I and II depression: a double-blind, placebo-controlled study (the BOLDER II study)[J]. J Clin Psychopharmacol, 2006, 26(6): 600-609.

[8]Young AH, McElroy SL, Bauer M, et al. A doubleblind, placebo-controlled study of quetiapine and lithium monotherapy in adults in the acute phase of bipolar depression(EMBOLDEN I)[J]. J Clin Psychiatry, 2010, 71(2):150-162.

[9]McElroy SL, Weisler RH, Chang W, et al. A double-blind,placebo-controlled study of quetiapine and paroxetine as monotherapy in adults with bipolar depression (EMBOLDEN II)[J]. J Clin Psychiatry, 2010, 71(2): 163-174.

[10]Suppes T, Datto C, Minkwitz M, et al. Effectiveness of the extended release formulation of quetiapine as monotherapy for the treatment of acute bipolar depression [J]. J Affect Disord, 2010, 121(1-2): 106-115.

[11]Thase ME, Jonas A, Khan A, et al. Aripiprazole monotherapy in nonpsychotic bipolar I depression: results of 2 randomized,placebo-controlled studies [J]. J Clin Psychopharmacol, 2008,28(1): 13-20.

[12]Sachs GS, Ice KS, Chappell PB, et al. Eff i cacy and safety of adjunctive oral ziprasidone for acute treatment of depression in patients with bipolar I disorder: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial [J]. J Clin Psychiatry, 2011,72(10): 1413-1422.

[13]Zarate CA Jr, Payne JL, Singh J, et al. Pramipexole for bipolar II depression: a placebo-controlled proof of concept study [J].Biol Psychiatry, 2004, 56(1): 54-60.

[14]Goldberg JF, Burdick KE, Endick CJ, et al. Preliminary randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole added to mood stabilizers for treatment-resistant bipolar depression [J]. Am J Psychiatry, 2004, 161(3): 564-566.