王小麗, 唐牟尼, 張若曦

(1. 湖北省武漢市精神衛(wèi)生中心 精神科, 湖北 武漢, 430012;2. 湖北省武漢市心理醫(yī)院 抑郁病區(qū), 湖北 武漢, 430012; 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院,3. 老年科, 4. 情感障礙科, 廣東 廣州, 510370)

癡呆是目前社會面臨的重要公共衛(wèi)生服務(wù)問題之一[1]。精神行為癥狀(BPSD)是癡呆的主要癥狀之一[2]。隨著病程的進展，幾乎所有癡呆患者都會出現(xiàn)BPSD, 包括妄想、幻覺、激越、抑郁、焦慮等異常行為，以及飲食和睡眠紊亂，給社會和家庭帶來很大的負擔(dān)[3], 且使患者過早入住照料機構(gòu)[4], 降低患者及其照顧者的生活質(zhì)量[5]。目前，國內(nèi)外對于非典型抗精神病藥治療BPSD存在廣泛爭議[6], 美國食品藥物管理局(FDA)曾發(fā)出警告稱新型非典型抗精神病藥可能會增高癡呆患者病死率及不良事件發(fā)生率[7]。但有研究[8]認為，長期小劑量使用非典型抗精神病藥治療癡呆的BPSD可能有助于改善預(yù)后。本研究探討非典型抗精神病藥治療BPSD的療效和安全性，以及對患者認知和生活功能的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2018年1月廣東省廣州市腦科醫(yī)院門診及住院部具有BPSD的癡呆患者118例。入組標準: 符合美國精神病學(xué)會《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第4版(DSM-Ⅳ)》癡呆標準者; 伴有明顯的行為和精神癥狀，神經(jīng)精神問卷(NPI)量表評分≥4分者。排除標準: 有嚴重軀體疾病及其他腦器質(zhì)性疾病者; 有酒精及其他精神活性物質(zhì)濫用史患者; 其他類型癡呆者。所有患者或監(jiān)護人均知情且簽署知情同意書。本研究通過倫理委員會批準。

1.2 方法

將連續(xù)入組的癡呆患者隨機分成4組，對照組不用抗精神病藥(n=32), 可以使用促認知藥物治療。其余3組分別使用利培酮(利培酮組,n=22)、喹硫平(喹硫平組,n=29)、奧氮平(奧氮平組,n=35)進行治療，藥物從小劑量開始，緩慢加量。利培酮0.5～2.0 mg/d; 喹硫平25.0～200.0 mg/d; 奧氮平用量為2.5～10.0 mg/d。在基線期和治療后第2、4、6、8、12、16周用NPI量表評估BPSD; 在基線期和治療后第2、4、12、16周用簡明精神狀態(tài)量表(MMSE)評估4組認知功能; 在基線期和治療后第16周用日常生活能力量表(ADL)評估4組日常生活能力。

1.3 觀察指標

病例資料表: 為自編的基本信息調(diào)查問卷，由研究人員對入組患者基本情況進行詳細記錄。

量表評估: 采用NPI-12評估癡呆患者BPSD, 包括妄想、幻覺、激越/攻擊性、抑郁、焦慮、欣快、情感淡漠、脫抑制、易激惹、異常運動行為、睡眠/夜間行為、食欲/進食障礙共12個條目，必須通過詢問與患者密切接觸的知情人來評估患者2周內(nèi)BPSD的頻率、嚴重程度，以及這些癥狀造成知情人的痛苦程度。采用MMSE評估認知水平，包括定向力、記憶力、計算力和注意力、回憶力和語言能力。采用ADL評估患者日常生活能力，包括軀體生活自理量表(PSMS)和工具性日常生活能力量表(IADL)。使用副反應(yīng)量表(TESS)評估患者治療期間出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。所有量表由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的精神科醫(yī)師負責(zé)評分的評定，以保證評分結(jié)果的一致性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。性別、受教育程度、婚姻等分類資料比較行卡方檢驗，年齡、病程等計量資料行t檢驗。利用方差分析進行多組各量表評分比較; 采用卡方檢驗進行百分率的比較; 采用LSD法進行兩兩比較。不滿足正態(tài)分布的使用秩和檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組和對照組社會人口學(xué)資料比較

本研究基線期共入組符合要求的癡呆患者118例，其中服用奧氮平患者35例(29.7%), 服用利培酮患者22例(18.6%), 服用喹硫平患者29例(24.6%), 未服用任何抗精神病藥患者32例(27.1%)。奧氮平平均劑量為(3.60±1.62) mg/d; 利培酮平均劑量為(0.94±0.54) mg/d; 喹硫平平均劑量為(80.46±44.28) mg/d。4組患者在年齡、病程、性別、教育、婚姻、氯丙嗪當(dāng)量、認知藥物使用方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。利培酮組住家患者人數(shù)多于其他3組，奧氮平組有癡呆家族史的患者人數(shù)多于其他3組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組、對照組社會學(xué)人口資料比較

2.2 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組和對照組治療前后NPI評分比較

奧氮平組、喹硫平組治療后各訪視點NPI評分低于基線期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。利培酮組第8周末NPI評分低于基線期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.79,P=0.021)。對照組治療后各訪視點的NPI評分均低于基線期，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。各個訪視點脫落的病例未統(tǒng)計。見表2。

表2 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組和對照組治療前后NPI總分比較 分

比較4組各個訪視點NPI評分與基線期相比的減分率發(fā)現(xiàn)(減分率為各個訪視點NPI得分減基線期得分，然后除以基線期得分)，第4、6、8、16周末NPI評分減分率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在第4周末，奧氮平組、喹硫平組NPI評分減分率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。在第6、8、16周末，奧氮平組減分率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。奧氮平組、利培酮組、喹硫平組在各訪視點的NPI減分率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 見表3。

表3 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組和對照組各訪視點與基線期NPI減分率比較[M(P25, P75)]

2.3 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組和對照組治療前后MMSE評分比較

4組治療后各訪視點MMSE評分與基線期相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 見表4。

表4 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組和對照組治療前后MMSE得分比較 分

2.4 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組和對照組治療前后日常生活能力比較

對照組第16周末ADL、PSMS、IADL得分均高于基線期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表5。

表5 4組治療前后日常生活能力比較 分

2.5 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組、對照組副反應(yīng)和不良事件發(fā)生情況比較

利培酮組口干發(fā)生率高于喹硫平組和奧氮平組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表6。

表6 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組、對照組TESS量表分析比較[n(%)]

整個研究過程中，發(fā)生的不良事件有感染(肺部感染、上呼吸道感染、尿路感染)、心衰心梗、骨折、腦卒中。4組不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。但奧氮平組心力衰竭及心肌梗死發(fā)生率高于其他組，奧氮平組中發(fā)生腦卒中1例。見表7。

表7 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組、對照組不良事件發(fā)生情況比較[n(%)]

2.6 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組、對照組脫落率及原因

奧氮平組、利培酮組、喹硫平組、對照組各個訪視點脫落率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。調(diào)查脫落原因為家屬要求退出、患者不愿服藥、嚴重軀體疾病、失訪。對照組療效不佳而脫落者多于其他組，奧氮平組因軀體疾病嚴重而脫落者多于其他組，見表8、表9。

表8 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組、對照組脫落情況比較[n(%)]

表9 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組、對照組脫訪原因調(diào)查[n(%)]

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，利培酮組、喹硫平組、奧氮平組以及對照組的癡呆患者BPSD均有改善，且奧氮平組及喹硫平組療效優(yōu)于利培酮組，但3組之間安全性沒有顯著性差異，與國內(nèi)外相關(guān)研究[9-10]一致。本研究還顯示，奧氮平、利培酮、喹硫平藥物治療后，前4周NPI減分率增高，而此后NPI減分率變化幅度較小，可能提示抗精神病藥物用藥治療后1個月內(nèi)的BPSD改善效果較好，此后BPSD改善幅度較小。研究[11]認為，在短期內(nèi)使用抗精神病藥治療癡呆BPSD有明顯效果，但對于長期治療(超過6個月)療效有爭議。有研究[12]認為，非典型抗精神病藥的不良事件的高發(fā)生率可能抵消了其所獲得的益處。研究[13]認為，在長期住院的癡呆患者中，非典型抗精神病藥物治療顯著改善了BPSD, 但也增高了不良事件的潛在風(fēng)險。非典型抗精神病藥物治療時間每增加90 d, 不良事件發(fā)生的風(fēng)險也隨之增加。相關(guān)Meta分析[14]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥停藥組和持續(xù)使用抗精神病藥組BPSD的嚴重程度變化沒有顯著差異，但是停藥組BPSD癥狀惡化的患者所占比例顯著高于持續(xù)使用抗精神病藥組，該研究還發(fā)現(xiàn)停藥組病死率低于持續(xù)用藥組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。另一研究[15]也認為，單純減少或者停止抗精神病藥物的使用并不會為癡呆患者帶來益處，反而使患者BPSD的轉(zhuǎn)歸更差。本研究結(jié)果也支持癡呆患者BPSD是獲益于非典型抗精神病藥治療，但本研究時間較短，今后需延長研究時間，以進一步驗證結(jié)論。

本研究中，治療后奧氮平組、利培酮組、喹硫平組、對照組的MMSE評分無顯著變化，提示4組癡呆患者的認知功能可能沒有明顯受損。治療前后日常生活能力比較發(fā)現(xiàn)，奧氮平組、利培酮組、喹硫平組與基線期相比ADL、PSMS、IADL得分無顯著差異，而對照組第16周末ADL、PSMS、IADL得分均顯著高于基線期得分，提示使用藥物3組患者的日常生活能力沒有顯著變化，而對照組日常生活能力有惡化，可能與治療后3組藥物組的BPSD明顯改善，而對照組BPSD只有輕微改善有關(guān)。由此提示，奧氮平、利培酮、喹硫平可能因BPSD的改善而減輕其對日常生活能力的影響。這與國內(nèi)外有關(guān)非典型抗精神病藥物治療癡呆BPSD的研究[16]結(jié)果一致。但有研究[17-18]發(fā)現(xiàn)，喹硫平的使用與認知能力下降增加相關(guān)，接受抗精神病藥物治療患者的認知功能比對照組患者下降更快[18], 研究結(jié)果與本研究不一致，原因可能是本研究時間較短，且經(jīng)治療后BPSD明顯緩解，減少了其對患者社會生活功能的損害。

本研究比較各組藥物副反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)利培酮組比其他3組口干的發(fā)生率高，其他副反應(yīng)發(fā)生率沒有顯著差異，提示非典型抗精神病藥和對照組的耐受性沒有顯著差異。整個研究過程中發(fā)生的不良事件有感染(肺部感染，上呼吸道感染，尿路感染)、心力衰竭及心肌梗死、骨折、腦卒中。4組不良事件的發(fā)生率無顯著差異。此外，奧氮平組的不良事件總發(fā)生率高于其他組，心力衰竭及心肌梗死的發(fā)生率高于其他組，發(fā)生腦卒中1例，但與其他組比較差異不顯著。這可能與奧氮平更易引起代謝綜合征有關(guān)。非典型抗精神病藥引發(fā)腦血管不良事件的潛在機制可能是血栓栓塞、心血管反應(yīng)(如體位性低血壓、心律失常)及過度鎮(zhèn)靜所導(dǎo)致的脫水和血液濃縮、高泌乳素血癥[19]。其他研究認為，使用奧氮平和利培酮患者發(fā)生腦血管不良事件是由一些血管危險因素(房顫、糖尿病、血脂異常、高血壓)治療不當(dāng)或未經(jīng)處理引起的。

本研究中，奧氮平組平均隨訪時間為9.46周，利培酮組平均隨訪時間為8.41周，喹硫平組平均隨訪時間為11.24周，對照組平均隨訪時間為11.72周。調(diào)查脫訪原因包括家屬要求退出、患者不愿服藥、效果不明顯及軀體情況嚴重、失訪。4組在各個訪視點的脫落率及脫落原因無顯著差異，但對照組因效果不明顯而脫落者多于其他組，奧氮平組因軀體疾病嚴重而脫落者多于其他組。本研究中，奧氮平組因不良反應(yīng)及不良事件發(fā)生率高而停藥，使患者過早地退出研究，因此隨訪時間較短。而利培酮組可能由于藥物劑量小，療效稍差，且錐體外系副反應(yīng)重，使患者過早地退出研究，故隨訪時間較短。藥物組脫落原因中，家屬自愿退出所占比例最大，可能與藥物組的藥物副反應(yīng)或療效未達到患者家屬預(yù)期有關(guān)。本研究存在一些局限性，樣本量不足，隨訪期間脫落率高，后續(xù)研究將擴大樣本量進一步探討，以指導(dǎo)臨床治療。

綜上所述，抗精神病藥物治療癡呆BPSD安全有效，對患者認知功能沒有顯著影響，且有助于減輕BPSD對日常生活能力的損害。但若長期治療，需小劑量用藥，且要全面評估患者的綜合情況，包括其他軀體疾病以及合并用藥之間的相互作用，治療期間隨時根據(jù)癥狀及軀體情況調(diào)整用藥量。