朱穎竑，劉乃豐

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇南京 210009)

隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展及人們生活水平的逐漸提 高，心血管疾病的發(fā)病率及病死率正逐年上升，已成為嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量的疾病之一。動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是動(dòng)脈硬化血管病中常見的最重要的一種，以累及全身大、中型彈力型動(dòng)脈為主，其中以主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈和腦動(dòng)脈最為多見。近年來，各種細(xì)胞因子、信號(hào)傳導(dǎo)因子及活性肽與AS的關(guān)系受到了愈來愈多的重視，在AS的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮著相應(yīng)的生物學(xué)作用。Ghrelin是一種于1999年由日本學(xué)者Kojima在大鼠胃黏膜中分離純化得到的肽類激素，含28個(gè)氨基酸殘基，通過與其受體——生長(zhǎng)激素促分泌物受體(growthhormone secrelagogue-receptor，GHSR)相結(jié)合而發(fā)揮多種生物學(xué)作用［1］，在AS的發(fā)生、發(fā)展中可能具有重要的保護(hù)作用。

Ghrelin在體內(nèi)有兩種存在形式:酰基化形式，位于氨基端的第3位絲氨酸被修飾而?；环Q為?；痝hrelin;非?；问?，即去?；痝hrelin。位于人染色體3p25-26上的基因編碼ghrelin的前體［2］，通過一系列的剪切、加工以及ghrelin酰基轉(zhuǎn)移酶(ghrelin O-acyltransferase，GOAT)的催化形成成?；?ghrelin［3］。Ghrelin的受體GHS-R是一種G蛋白偶聯(lián)受體，含有7個(gè)跨膜區(qū)域［4］，至今已研究發(fā)現(xiàn)其存在兩種亞型，即1a型和1b型［5］，它們不僅在下丘腦及垂體表達(dá)，亦廣泛存在于主動(dòng)脈弓、左心房、左心室等組織［6］。研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)ghrelin的作用是通過?；痝hrelin與GHS-R1a結(jié)合介導(dǎo)的，通過激活磷脂酶C(phospholipaseC，PLC)、三磷酸肌醇(inositobtriphosphate，IP3)及蛋白激酶 C(protein kinaseC，PKC)介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［7-9］，而 GHS-R1b是否為其功能性受體仍有爭(zhēng)議。Ghrelin的產(chǎn)生和釋放受多種因素影響，如禁食、饑餓、低蛋白飲食等能量的負(fù)平衡狀態(tài)可導(dǎo)致血漿中g(shù)hrelin濃度升高，而肥胖、飽食、體重增加則可使血漿ghrelin水平降低［10］。

1 酰基化、去酰基化ghrelin與AS危險(xiǎn)因素的關(guān)系

1.1 高血壓

Mager等［11］發(fā)現(xiàn)高血壓患者的血漿 ghrelin水平顯著降低，且其基因多態(tài)性也與血壓密切相關(guān)。其機(jī)制可能與ghrelin能夠增加血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的釋放，改善血管內(nèi)皮功能，擴(kuò)張外周血管有關(guān)［12］。同時(shí)，?；痝hrelin可以通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)降低交感神經(jīng)興奮性［13］，從而降低血壓。而去酰基化ghrelin的調(diào)節(jié)血壓作用主要通過激活血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的鉀離子通道，從而發(fā)揮內(nèi)皮依賴的血管舒張效應(yīng)［14］。

1.2 糖尿病

Ghrelin與糖尿病，尤其是2型糖尿病的發(fā)病及胰島素抵抗密切相關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的血漿ghrelin水平明顯低于正常對(duì)照組，且ghrelin水平與胰島素抵抗指數(shù)呈負(fù)相關(guān)［15］。在血糖控制不佳的1型糖尿病患者中，給予胰島素治療可以改善由于ghrelin水平上升導(dǎo)致的攝食過量癥狀［16］。目前有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，外源性的ghrelin可以預(yù)防糖尿病的發(fā)生［17］。?；痝hrelin在胰島A細(xì)胞及B細(xì)胞中均有表達(dá)［18］。去?；痝hrelin的受體雖尚不明確，但在糖代謝中仍發(fā)揮著不可忽視的作用，如促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌胰島素［19］、調(diào)節(jié)血糖及影響胰島素敏感性［20］等。目前認(rèn)為?；痝hrelin與去酰基化ghrelin均參與了血糖代謝的調(diào)節(jié)，且這兩種血漿ghrelin的平衡與胰島素抵抗存在顯著相關(guān)性，說明去?；痝hrelin可能在某些方面存在著拮抗?；痝hrelin的作用，降低兩者的比值即A/D ratio可提高胰島素的作用［21］。

1.3 高脂血癥

最近有證據(jù)顯示ghrelin可能直接參與了脂質(zhì)的代謝，Barazzoni等［22］在小鼠的肝臟組織中發(fā)現(xiàn)ghrelin可以誘導(dǎo)與脂肪及葡萄糖合成有關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)，增加甘油三酯的濃度，同時(shí)降低脂肪酸的氧化磷酸化。國(guó)外的一些臨床研究表明，在排除胰島素抵抗及體重指數(shù)的干擾下，?；痝hrelin與去?；痝hrelin水平都與HDL-C濃度存在相關(guān)性:酰基化ghrelin水平與HDL-C濃度呈正相關(guān)，而去酰基化ghrelin則與其正好相反［21，23］。

1.4 肥胖

肥胖是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素之一，血漿ghrelin水平在肥胖人群中較正常人群明顯降低，且與腹圍、體重指數(shù)(body mass index，BMI)呈負(fù)相關(guān)［21］。酰基化ghrelin具有促進(jìn)攝食和調(diào)節(jié)能量正平衡的重要作用，此作用主要通過?；痝hrelin刺激磷酸腺苷(adenosine monophosphate，AMP)激活的蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinases，AMPK)，誘導(dǎo)下丘腦弓狀核釋放神經(jīng)肽，刺激食欲，增加食物攝入［2，10］。另外，?；痝hrelin與脂肪細(xì)胞上的GSH-R結(jié)合，能夠促進(jìn)脂肪細(xì)胞增殖與分化，降低脂肪分解，抑制脂聯(lián)素表達(dá)［24］，通過抑制細(xì)胞凋亡的途徑使脂肪細(xì)胞數(shù)量增加而引起肥胖。盡管去酰基化ghrelin的研究尚不明確，但Cederberg等［25］發(fā)現(xiàn)其與青年男性的體重及脂肪分布有一定關(guān)系。

2 ?；?、去酰基化ghrelin與AS關(guān)系

2.1 改善內(nèi)皮功能，增加動(dòng)脈血流速度

人體的血管內(nèi)皮細(xì)胞具有分泌血管舒張因子、抗凝因子及抑制血小板聚集等重要作用，維持血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)與功能的完整性可以有效抑制AS的發(fā)生，因此其對(duì)于維持血管的正常生理作用至關(guān)重要。在AS的早期，即可出現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能異常。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness，cIMT)的增厚是AS早期的病理改變，一些研究發(fā)現(xiàn)血漿ghrelin濃度與cIMT成明顯的負(fù)相關(guān)，提示血漿ghrelin水平的降低與AS的發(fā)生有明顯的相關(guān)性。

?；痝hrelin與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的GHS-R1a受體結(jié)合后，通過磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)途徑，激活內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(NO)合酶，促進(jìn)NO的合成，以舒張血管保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞［12］。Tigno等［26］發(fā)現(xiàn)，盡管作用較其他血管活性因子弱，ghrelin也能增加動(dòng)脈血流速度，防止血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。

2.2 介導(dǎo)單核細(xì)胞的遷移

單核-巨噬細(xì)胞進(jìn)一步遷移至血管內(nèi)膜，吞噬脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞，是形成AS的重要條件。?；痝hrelin通過抑制巨噬細(xì)胞對(duì)低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的吞噬，減少了泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生，從而減少脂質(zhì)斑塊的形成［27］。Hu等［28］進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)ghrelin可阻止血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)介導(dǎo)的泡沫細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮，故其可延緩AS的病程。而去酰基化ghrelin尚未見此方面的報(bào)道。

2.3 抑制炎癥因子的產(chǎn)生

AS是一種慢性炎癥性疾病，免疫細(xì)胞和炎癥因子參與AS發(fā)生發(fā)展的全過程。血漿?；痝hrelin通過其受體特異性抑制炎癥因子如白細(xì)胞介素-1β(interleukin，IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor，TNF-α)的表達(dá)［29］，當(dāng)?；?ghrelin 水平下降時(shí)，IL-8、TNF-α的表達(dá)明顯升高，說明其具有潛在的抗炎效應(yīng)。另一方面，去酰基化ghrelin在炎癥中也發(fā)揮了重要作用。在人內(nèi)皮細(xì)胞中，去?；痝hrelin通過抑制TNF-α的產(chǎn)生、單核細(xì)胞的聚集以及核因子kappa B的激活來保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，并且可以抑制內(nèi)毒素介導(dǎo)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生［13］，說明酰基化與去?；痝hrelin可能通過其抗炎效應(yīng)，抑制與延緩粥樣硬化的發(fā)展。

3 展 望

Ghrelin是一種肽類激素，也是與心血管疾病密切相關(guān)的細(xì)胞因子。Ghrelin作為一種小分子多肽，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。目前研究發(fā)現(xiàn)，在參與抑制或延緩AS發(fā)生與發(fā)展的因素中，兩種血漿ghrelin的作用各不相同，其相互作用也尚未完全清楚。隨著研究的進(jìn)一步深入，調(diào)節(jié)這兩種ghrelin的濃度可能成為動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防與治療的新靶點(diǎn)。

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