廖東

新生兒窒息慎用納洛酮

廖東

新生兒窒息; 納洛酮; 應(yīng)用

新生兒窒息(neonatal asphyxia)是指胎兒因缺氧發(fā)生宮內(nèi)窘迫或娩出過程中引起的呼吸循環(huán)障礙，是圍產(chǎn)期中最常見的新生兒危象，也是新生兒死亡及小兒智力障礙的主要原因［1，2］。目前我國很多醫(yī)院在新生兒復(fù)蘇過程中，常規(guī)使用納洛酮，甚至有的提倡將其作為搶救新生兒窒息的首選藥［3］。然而新生兒復(fù)蘇中使用納洛酮的危險性和應(yīng)注意的一些重要注意事項仍未引起廣泛重視，本文就此問題做一綜述。

1 納洛酮的藥物機(jī)理

納洛酮(naloxone)又稱丙烯嗎啡酮，為羥二氫嗎啡酮的衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與嗎啡相似，僅在嗎啡的N－位甲基以烯丙基取代，6位羥基變?yōu)橥乃幚碜饔脜s與嗎啡完全相反，是阿片受體的特異性拮抗劑，它與阿片受體的親和力大于嗎啡與β－內(nèi)啡肽的親和力，能競爭性地阻止并取代阿片樣物質(zhì)與受體的結(jié)合，解除阿片類藥物中毒癥狀及迅速誘發(fā)阿片成癮者的戒斷癥狀［4］。1960年，F(xiàn)ishman首次成功合成納洛酮，隨后開始將該藥應(yīng)用于阿片類藥物中毒的搶救等。納洛酮脂溶性高，能迅速分布至全身，尤以腦、心、肺、腎中的濃度為高。其通過血腦屏障的速度為嗎啡的12倍，且在腦內(nèi)的濃度比血漿中高4.6倍。主要在肝內(nèi)代謝，與葡萄糖醛酸結(jié)合后經(jīng)尿排出［5］。納洛酮的藥理主要為:(1)拮抗阿片類藥物的作用。用于阿片類藥物急性中毒所致的呼吸抑制、瞳孔縮小及意識障礙。(2)拮抗內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)(腦啡肽、β－內(nèi)啡肽和強啡肽)的作用，如抗休克、改善呼吸和改善神經(jīng)系統(tǒng)功能。(3)非阿片受體作用，除特異的阿片受體拮抗作用于外，尚有非特異的非阿片受體作用，如抗氧化作用和抗炎作用等［3］。

2 納洛酮在新生兒復(fù)蘇中的使用情況

2.1 納洛酮在兒科的使用歷史 納洛酮是一種特異性的麻醉品拮抗劑，最先被用來逆轉(zhuǎn)產(chǎn)房內(nèi)因孕產(chǎn)婦使用哌替啶止痛引起的新生兒呼吸抑制［6］。美國兒科學(xué)會(American A-cademy of Paediatrics)在1980年首次推薦在新生兒復(fù)蘇中使用納洛酮，隨后在 1989年修改了納洛酮的使用劑量［7，8］。1997年在英國兒科，婦產(chǎn)科和助產(chǎn)皇家醫(yī)學(xué)院(Royal Colleges of Paediatrics，Obstetrics and Midwifery)聯(lián)合發(fā)布的復(fù)蘇指南中也提到了納洛酮在新生兒復(fù)蘇中的作用［9］。2000年美國兒科學(xué)會、國際復(fù)蘇聯(lián)絡(luò)委員會(ILCOR)和美國心臟學(xué)會聯(lián)合發(fā)表的《新生兒復(fù)蘇指南》，影響了隨后數(shù)年納洛酮在新生兒復(fù)蘇中的使用［10］。

2.2 納洛酮在新生兒復(fù)蘇中作用的爭論 盡管有30多年臨床使用經(jīng)驗和大量的文獻(xiàn)，納洛酮在新生兒復(fù)蘇中的作用仍然是矛盾的。一項Cochrane薈萃分析結(jié)果顯示，無證據(jù)支持納洛酮在新生兒復(fù)蘇中的使用，研究者呼吁對納洛酮在新生兒復(fù)蘇中的有效性進(jìn)行隨機(jī)對照研究［11］，但也有學(xué)者認(rèn)為在新生兒復(fù)蘇中停止使用這種藥物的時代已經(jīng)到來［6］。至今為止無令人信服的證據(jù)表明這種藥物對新生兒有任何有利作用，越來越多的證據(jù)顯示使用納洛酮試劑是有害的。納洛酮的使用可能會導(dǎo)致延遲給予足夠的通氣支持，從而明顯地增加了產(chǎn)后缺氧的可能性［12］。另外，越來越多的動物實驗和較大兒童的臨床報告顯示，阻斷內(nèi)源性的阿片樣物質(zhì)可能是有害的［13，14］。

2.3 納洛酮在新生兒復(fù)蘇中的濫用情況 雖然鹽酸鈉洛酮能特異性的逆轉(zhuǎn)母親在生產(chǎn)前4 h內(nèi)接受過麻醉藥的新生兒呼吸抑制，但該藥是一種麻醉拮抗劑，本身并沒有呼吸興奮的作用［6］。很多文獻(xiàn)報告，納洛酮被用于產(chǎn)婦沒有使用過麻醉品或鎮(zhèn)痛藥的新生兒復(fù)蘇。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)有42%的新生兒使用納洛酮前沒有收到通氣支持。很多文獻(xiàn)顯示，納洛酮的給藥在復(fù)蘇過程中比較早，早于呼吸支持和其他的標(biāo)準(zhǔn)處理措施［6，12］。有麻醉藥品濫用的產(chǎn)婦分娩的新生兒使用納洛酮的危險性已經(jīng)在各種新生兒復(fù)蘇指南中廣泛提及。由于產(chǎn)婦毒品濫用的鑒定較為困難，因此，這些指南可操作性行值得懷疑［6］。澳大利亞復(fù)蘇委員會制定的澳大利亞指南提出納洛酮不應(yīng)該成為產(chǎn)房內(nèi)新生兒因呼吸抑制進(jìn)行復(fù)蘇的最初使用藥物的一部分。在給予納洛酮前患兒的心率和膚色應(yīng)該通過合適的通氣得到恢復(fù)。盡管這些指南表述的非常清楚，但納洛酮在臨床上醫(yī)務(wù)人員是按照一種特定的方式去使用。該藥經(jīng)常在其他使用復(fù)蘇措施前被使用，納洛酮的使用更依賴于復(fù)蘇者而不是新生兒的條件［6，9］。

很多新生兒出生后在呼吸建立起來之前有1～2 min的延遲，大多數(shù)新生兒能自發(fā)地改善或者需要一個暫時的面罩通氣支持。然而納洛酮在很多產(chǎn)房使用得比較泛濫，只要新生兒在分娩過程中有阿片類藥物暴露史并且自主呼吸建立延遲就會給予納洛酮。通常是在新生兒出生后極短的時間內(nèi)通過肌肉注射給藥，在還沒有確定是持續(xù)性呼吸抑制之前，有的甚至是在基本復(fù)蘇措施還沒有實施之前［9］。Her-schel等人對兩個醫(yī)院產(chǎn)房的調(diào)查顯示，納洛酮的使用在很多情況下都偏離了復(fù)蘇指南，包括在缺乏明顯呼吸抑制的情況下給藥，或者新生兒因為其他明顯原因?qū)е碌暮粑种?，或者在其他的通氣支持建立以前?5］。Carbine對100例新生兒復(fù)蘇進(jìn)行了錄像，其中有1例自主呼吸，心率大于100次的新生兒也被給予了納洛酮，作者在這篇文章的討論部分質(zhì)問，是否任何情況下納洛酮都能在產(chǎn)房內(nèi)使用［16］。

2.4 納洛酮濫用的危害 納洛酮的濫用已經(jīng)引起了一些關(guān)注。首先，對在懷孕期有鴉片類毒品濫用的產(chǎn)婦所生的新生兒，納洛酮能引起嚴(yán)重的戒斷癥狀，包括癲癇。如果產(chǎn)婦沒有透露她的吸毒史，這將產(chǎn)生特別的風(fēng)險［17］。其次，納洛酮經(jīng)肌肉注射給藥的吸收是不可靠的，這依賴于嬰兒的外周循環(huán)情況和注射的深度。如果一個醫(yī)生真的懷疑是鴉片類物質(zhì)導(dǎo)致的呼吸抑制，應(yīng)該采用靜脈注射的給藥方式。靜脈給藥后藥物快速發(fā)揮作用，通過納洛酮給藥后是否能迅速建立自主呼吸，有助于臨床醫(yī)生判斷是否鴉片類物質(zhì)是導(dǎo)致窒息的原因［8，18］。此外，也有這樣的風(fēng)險，納洛酮有可能在阿片類物質(zhì)完全從大腦清除前藥物作用就逐漸減弱了，這將有可能導(dǎo)致呼吸暫停重新出現(xiàn)，如果在產(chǎn)后病房內(nèi)，這種情況可能不會被觀察到。如果納洛酮過度使用，這將存在這樣的風(fēng)險，一個真正鴉片類物質(zhì)誘導(dǎo)的呼吸暫停將不能被很好地認(rèn)識到，接下來也不能受到必要的密切觀察［9］。盡管給予納洛酮的后遺癥是未知的，但是任何藥物都有可能帶來潛在的未知風(fēng)險。大量的新生兒受到不必要的藥物治療是不可接受的。美國兒科協(xié)會已經(jīng)對納洛酮長期安全性提出了質(zhì)疑并進(jìn)行了關(guān)注［7］。

最后，納洛酮給藥可能會耽誤其他的重要復(fù)蘇措施的實施，像維持新生兒氣道通暢和通氣，這些措施對非因產(chǎn)婦阿片類藥物使用導(dǎo)致的新生兒窒息的復(fù)蘇至關(guān)重要［9］。

2.5 納洛酮在新生兒復(fù)蘇中使用的趨勢 在澳大利亞新生兒復(fù)蘇過程中使用納洛酮的比例在過去的十年中已經(jīng)持續(xù)下降，目前的使用率在所有新生兒中為1%，雖然這種下降可能與產(chǎn)婦使用鎮(zhèn)痛劑下降有關(guān)，但是在使用鎮(zhèn)痛劑的產(chǎn)婦中新生兒使用納洛酮的比例也在下降。盡管在本次調(diào)查中納洛酮使用減少的趨勢比較明顯，對新生兒復(fù)蘇指南的遵循并沒有隨著時間的推移而明顯提高。本次調(diào)查中顯示有15%使用納洛酮的新生兒，其母親在生產(chǎn)過程中并未使用麻醉鎮(zhèn)痛。缺乏通氣支持的情況下使用納洛酮的比例從1994年的35%增加到2000年的45%，很少患兒給予了持續(xù)地呼吸功能監(jiān)測［6］。

英國對500例新生兒回顧性的研究和1000例新生兒前瞻性的研究發(fā)現(xiàn)，雖然兩項研究中產(chǎn)婦在生產(chǎn)過程中使用了阿片類藥物進(jìn)行麻醉鎮(zhèn)痛，納洛酮的使用比例顯著性減少(阿片類藥物暴露的新生兒中使用納洛酮的比率分別為11%和0.2%)，而呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率沒有明顯的不同［9］。

2005年美國兒科學(xué)會/美國心臟病學(xué)會發(fā)布的《新生兒復(fù)蘇指南》中在復(fù)蘇的最初步驟中已不推薦使用納絡(luò)酮［19］。

3 納洛酮的使用標(biāo)準(zhǔn)和注意事項

3.1 納洛酮的使用指征 各國的新生兒復(fù)蘇指南中對納洛酮的使用指征的描述不同，但主要內(nèi)容均和2005年美國兒科學(xué)會/美國心臟病學(xué)會新生兒復(fù)蘇指南的相似，在新生兒復(fù)蘇中給予納絡(luò)酮均要求同時具備以下兩個指征:正壓通氣后已恢復(fù)正常的心率和膚色，但仍有呼吸抑制;其母在分娩前4 h 內(nèi)用過麻醉藥［19］。

3.2 給藥途徑和劑量 這些指南中納洛酮的推薦劑量是0.1 mg/kg，但是很大一部分新生兒的體重的測量并不準(zhǔn)確。雖然納洛酮的給藥方式很少被記錄(僅約39%)，但是調(diào)查顯示87%的是通過肌肉注射的方式給藥的［6］。這是最方便的給藥方式，但是不一定是最合適的給藥方式。目前的指南認(rèn)為給藥最佳方式為經(jīng)靜脈給藥，只有在外周循環(huán)良好情況下才推薦肌肉注射方式給藥。雖然對于納洛酮在麻醉藥導(dǎo)致的新生兒呼吸抑制中起開始發(fā)揮作用的時間沒有被廣泛研究，但是Moreland的文獻(xiàn)表明納洛酮肌肉注射后的血藥濃度的峰值出現(xiàn)在0.5～2.0 h，這提示肌肉注射的給藥方式起效太慢不利于搶救新生兒急性窒息［18］。納洛酮推薦的給藥方式為0.1 mg/kg靜脈注射或氣管內(nèi)給藥，如果周圍循環(huán)良好可以肌肉注射或皮下注射給藥。

3.3 使用納洛酮的注意事項 在新生兒復(fù)蘇中給予納絡(luò)酮應(yīng)注意以下事項［6，9，19］:(1)納洛酮使用前必需建立和維持足夠的通氣支持;(2)不能給懷疑濫用毒品的產(chǎn)婦分娩的新生兒使用納洛酮，以免導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)劇烈的戒斷癥狀;(3)使用納洛酮必須持續(xù)監(jiān)測呼吸功能。由于此藥作用持續(xù)時間短，麻醉藥的作用時間可能超過納洛酮的作用時間，一旦其作用消失，可使患者再度陷入昏睡和呼吸抑制，因此，必需持續(xù)檢測患兒的呼吸功能，為預(yù)防窒息復(fù)發(fā)可能需要重復(fù)給藥。

4 總結(jié)

筆者建議納洛酮的使用應(yīng)該嚴(yán)格限制在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(special care neonatal unit)，只有很少麻醉藥物導(dǎo)致的新生兒呼吸抑制需要使用該藥，應(yīng)通過靜脈途徑給藥，而且使用藥物的同時進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)、正式的復(fù)蘇措施，并監(jiān)測藥物使用后的呼吸功能。

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10.3969/j.issn.1674 －4985.2012.04.097

533800廣西靖西縣人民醫(yī)院

廖東

2011－12－13)

(本文編輯:連勝利)