陳 靜，黃 峰，王 偉（新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院藥劑科，烏魯木齊830011）

隨著抗菌藥物的廣泛使用，細(xì)菌耐藥性問題變得日益突出，因此定期觀察致病菌耐藥情況、及時(shí)調(diào)整臨床用藥方案，對減少耐藥株的產(chǎn)生有著十分重要的意義[1]。筆者對我院2009－2010年抗菌藥物使用情況，4種主要致病菌如鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii）、銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、大腸埃希菌（Escherichia coli）的耐藥情況及抗菌藥物使用量與細(xì)菌耐藥性變異之間的相互關(guān)系進(jìn)行調(diào)查與分析[2]，旨在為臨床合理使用抗菌藥物、降低細(xì)菌耐藥率提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 標(biāo)本來源

來自我院檢驗(yàn)科細(xì)菌室收集的2009－2010年各科室送檢的標(biāo)本。

1.2 細(xì)菌鑒別和藥敏試驗(yàn)

使用法國生物梅里埃公司全自動微生物分析儀VITEK32及配套試劑進(jìn)行細(xì)菌鑒別和藥敏試驗(yàn)。質(zhì)控菌株采用大腸埃希菌ATCC 25922、銅綠假單胞菌ATCC 27853、肺炎克雷伯菌ATCC 200603。

1.3 細(xì)菌耐藥率

來自我院2009－2010年檢驗(yàn)科公布的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

1.4 抗菌藥物使用量

來自我院2009－2010年醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）中統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)。統(tǒng)計(jì)的抗菌藥物包括頭孢吡肟、頭孢他啶、左氧氟沙星、美羅培南、亞胺培南、慶大霉素、頭孢噻肟、頭孢西丁、頭孢哌酮/舒巴坦，以“g”為單位。

1.5 數(shù)據(jù)處理

限定日劑量（DDD）依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）規(guī)定的劑量和《中華人民共和國藥典》（2010年版）、《新編藥物學(xué)》（第16版）及藥品說明書推薦的劑量。用藥頻度（DDDs）的值越大，說明使用頻率越高。

利用SPSS 16.0軟件，將每季度每種抗菌藥物的DDDs分別與本季度和下季度細(xì)菌耐藥率以秩相關(guān)法進(jìn)行相關(guān)性分析，相關(guān)系數(shù)分別用r1和r2表示。

2 結(jié)果與分析

2.1 9種常用抗菌藥物的DDDs統(tǒng)計(jì)

9種常用抗菌藥物的DDDs統(tǒng)計(jì)見表1及圖1。

由表1和圖1可知，左氧氟沙星、頭孢哌酮/舒巴坦、慶大霉素的DDDs總體上呈上升趨勢。其中頭孢哌酮/舒巴坦2009年第三季度到2010年第二季度增長幅度較大，而2010年第三季度明顯下降，之后又上升；慶大霉素從2010年第一季度起有較大幅度的增長；頭孢吡肟2010年第四季度較之前各季度明顯增加，而頭孢噻肟、亞胺培南、美羅培南、頭孢西丁則變化較為平穩(wěn)。同時(shí)還可以看出，總體上左氧氟沙星、頭孢哌酮/舒巴坦、慶大霉素的使用頻度較大。

表1 9種常用抗菌藥物的DDDs統(tǒng)計(jì)Tab 1 DDDs of 9 commonly used antibiotics

圖1 9種常用抗菌藥物的DDDs變化Fig 1 The changes of DDDs of 9 commonly used antibiotics

表2 大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌2009－2010年耐藥率統(tǒng)計(jì)（%）Tab 2Resistance rate of E.coli and KPN during 2009－2010（%）

表3 鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌2009－2010年耐藥率統(tǒng)計(jì)（%）Tab 3Resistance rate ofA.b and PAduring 2009－2010（%）

圖2 鮑曼不動桿菌2009－2010年耐藥率變化Fig 2 The changes of resistance rate of A.b during 2009－2010

圖3 大腸埃希菌2009－2010年耐藥率變化Fig 3 The changes of resistance rate of E.coli during 2009－2010

2.2 4種常見致病菌的耐藥率

4種常見致病菌的耐藥率統(tǒng)計(jì)見表2、表3及圖2、圖3、圖4、圖5。

由表2、表3及圖2、圖3、圖4、圖5可知，頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南對大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的耐藥率較低，平均維持在3%以下；頭孢他啶對鮑曼不動桿菌的耐藥率基本平穩(wěn)，保持在20%左右；頭孢吡肟、左氧氟沙星、亞胺培南對鮑曼不動桿菌的耐藥率持續(xù)上升，2010年第四季度已達(dá)到50%以上，與2009年第一季度相比平均增長近40%；慶大霉素對大腸埃希菌的耐藥率持續(xù)增長，2010年第四季度與2009年第一季度相比增長了44%；頭孢他啶對銅綠假單胞菌的耐藥率從2009年第四季度開始直線上升，截止到2010年第四季度增長了近62%，達(dá)到87.88%。

圖4 銅綠假單胞菌2009－2010年耐藥率變化Fig 4 The changes of resistance rate of PA during 2009－2010

圖5 肺炎克雷伯菌2009－2010年耐藥率變化Fig 5 The changes of resistance rate of KPN during 2009－2010

表4 5種抗菌藥物的DDDs與鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌耐藥率的相關(guān)性統(tǒng)計(jì)Tab 4 Correlation between the DDDs of 5 antibiotics and resistance rate ofA.b and PA

表5 6種抗菌藥物的DDDs與大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌耐藥率的相關(guān)性統(tǒng)計(jì)Tab 5 Correlation between the DDDs of 6 antibiotics and the resistance rate of E.coli and KPN

圖6 下季度銅綠假單胞菌耐藥率與頭孢他啶DDDs的關(guān)系Fig 6 Correlation between the DDDs of ceftazidimine and the resistance rate of PAin the following quarter

圖7 下季度銅綠假單胞菌耐藥率與慶大霉素DDDs的關(guān)系Fig 7 Correlation between the DDDs of gentamicin and the resistance rate of PAin the following quarter

2.3 耐藥率與用藥頻度的相關(guān)性

耐藥率與用藥頻度的相關(guān)性統(tǒng)計(jì)見表4、表5及圖6、圖7、圖8（表4、表5中，r1表示抗菌藥物DDDs與本季度細(xì)菌耐藥率的相關(guān)性，r2表示抗菌藥物DDDs與下季度細(xì)菌耐藥率的相關(guān)性）。

由表4可知，頭孢吡肟、頭孢他啶、左氧氟沙星、亞胺培南、慶大霉素的DDDs與本季度和下季度鮑曼不動桿菌對其耐藥率無相關(guān)性；而頭孢他啶和慶大霉素的DDDs與下季度銅綠假單胞菌對其耐藥率有相關(guān)性（P＜0.05）。

由表5可知，頭孢噻肟、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢西丁、頭孢他啶、亞胺培南、慶大霉素的DDDs與本季度和下季度肺炎克雷伯菌對其耐藥率無相關(guān)性；而慶大霉素的DDDs與下季度大腸埃希菌對其耐藥率有相關(guān)性（P＜0.05）。

結(jié)果顯示，所有抗菌藥物的使用量與本季度細(xì)菌對其耐藥率均無相關(guān)性；部分抗菌藥物的使用量與下季度細(xì)菌對其耐藥率有相關(guān)性。其中，頭孢他啶和慶大霉素的使用量與下季度銅綠假單胞菌對其耐藥率呈正相關(guān)，分別為r＝0.764，P＝0.046和r＝0.864，P＝0.012，見表4；慶大霉素的使用量與下季度大腸埃希菌對其耐藥率呈正相關(guān)，r＝0.771，P＝0.042，見表5。

圖8 下季度大腸埃希菌耐藥率與慶大霉素DDDs的關(guān)系Fig 8 Correlation between the DDDs of gentamicin and the resistance rate of E.coli in the following quarter

3 討論

抗菌藥物耐藥性的產(chǎn)生是由許多關(guān)聯(lián)因素引起的復(fù)雜問題，抗菌藥物的使用是產(chǎn)生耐藥的關(guān)鍵所在，特別是廣譜抗菌藥物的泛用，因其在醫(yī)院的應(yīng)用率最高，因此在遏止細(xì)菌耐藥的問題上，醫(yī)院環(huán)節(jié)特別重要。經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，革蘭陰性菌如肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌都是引起醫(yī)院內(nèi)感染的重要致病菌，臨床上治療非常棘手。

肺炎克雷伯菌及大腸埃希菌是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）的常見菌，是引起醫(yī)院感染的主要致病菌之一，因ESBL能水解第3代頭孢菌素類抗生素及單環(huán)β-內(nèi)酰胺類如氨曲南，并誘導(dǎo)細(xì)菌對這些抗生素產(chǎn)生耐藥的β-內(nèi)酰胺酶。雖然體外藥敏試驗(yàn)對第3代頭孢菌素敏感，但臨床治療可能失敗，因此，應(yīng)將結(jié)果報(bào)告為中介或耐藥。大量地在無藥敏監(jiān)測下廣泛應(yīng)用抗生素，使細(xì)菌耐藥率呈逐年升高趨勢，提示臨床合理應(yīng)用抗生素、降低細(xì)菌耐藥率、減少不良反應(yīng)，對有效控制醫(yī)院感染，具有重要意義[3]。

銅綠假單胞菌在醫(yī)院感染病原菌中檢出率很高，在下呼吸道感染最常見；在科室分布中以重癥監(jiān)護(hù)室居首位，呼吸內(nèi)科次之。因此，對銅綠假單胞菌耐藥性變遷的檢測也愈顯重要，也是臨床治療重要的參考依據(jù)之一[4]。銅綠假單胞菌具有多藥耐藥性，對多種抗菌藥物呈天然耐藥，給臨床抗菌治療帶來了極大的困難。其主要耐藥性可能與以下耐藥機(jī)制有關(guān)[5]：（1）產(chǎn)生抗菌活性酶，如β-內(nèi)酰胺酶、金屬酶、氨基糖苷鈍化酶等；（2）改變抗菌藥物作用的靶位，如青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）、脫氧核糖核酸（DNA）旋轉(zhuǎn)酶等結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而逃避抗菌藥物的抗菌作用；（3）外膜通透性降低，如外膜微孔蛋白OprD2的缺乏或喪失；（4）生物膜形成，細(xì)菌生物膜在銅綠假單胞菌感染中廣泛存在，是導(dǎo)致抗菌治療失敗的重要原因之一；（5）主動泵出系統(tǒng)等，其中主動泵出系統(tǒng)在銅綠假單胞菌多藥耐藥性中起著主導(dǎo)作用。

鮑曼不動桿菌對多種抗生素具有天然耐藥性，由于抗菌藥物不斷地出現(xiàn)和應(yīng)用，鮑曼不動桿菌也呈現(xiàn)出耐藥性增加的趨勢，該菌呈多重耐藥且耐藥率高[6]。近年來，鮑曼不動桿菌已成為多重耐藥菌，是院內(nèi)感染的主要病菌之一，給治療帶來了極大困難。由于該條件致病菌廣泛存在于自然界及人體皮膚，極易在重癥監(jiān)護(hù)室發(fā)生感染；又因鮑曼不動桿菌是不動桿菌屬的代表菌，在醫(yī)院環(huán)境中可長期存在。近年來由于廣譜抗生素的應(yīng)用，鮑曼不動桿菌耐藥率呈逐漸上升趨勢，特別是在重癥監(jiān)護(hù)室及一些危重患者、年老體弱者，鮑曼不動桿菌檢測率較高[7]。

綜上所述，通過研究我院2009－2010年醫(yī)院常見革蘭陰性菌耐藥率的變化，發(fā)現(xiàn)病原菌耐藥性日趨嚴(yán)重。筆者對革蘭陰性菌的預(yù)防和治療提出幾點(diǎn)建議：（1）臨床上應(yīng)加強(qiáng)消毒，嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作，加大院內(nèi)感染的監(jiān)控力度，控制病原菌的院內(nèi)感染。（2）為了防止耐藥菌株不斷增多，臨床選藥時(shí)應(yīng)當(dāng)參考近期的細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果，合理選用抗菌藥物，在藥敏結(jié)果報(bào)告出來后，再以實(shí)際藥敏結(jié)果為依據(jù)，調(diào)整臨床用藥。

總之，加強(qiáng)革蘭陰性菌檢測及耐藥性研究對指導(dǎo)臨床合理使用抗菌藥物、了解其流行趨勢和防止醫(yī)院感染有重大意義。

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