張曙光，石磊，楊鑒，潘天鴻（江蘇大學(xué)附屬昆山醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇昆山215300）

難治性癲癇是指頻繁發(fā)作、至少每月4次以上，用適當(dāng)?shù)囊痪€藥正規(guī)治療且藥物的血藥濃度在有效范圍內(nèi)，至少觀察2年，仍不能控制且影響患者正常生活的、并排除其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或占位病變者[1]。難治性癲癇的發(fā)作給患者帶來了極大的痛苦，它的治療是一個(gè)長期的過程，且無特效藥，控制癲癇發(fā)作是改善癲癇患者預(yù)后和提高患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵。本研究以拉莫三嗪為輔助用藥治療62例難治性癲癇部分發(fā)作患者，進(jìn)行開放性自身對(duì)照試驗(yàn)回顧性研究，將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

符合國際抗癲癇聯(lián)盟《癲癇發(fā)作分類》中癲癇部分性發(fā)作的定義，臨床和腦電圖確診的癲癇部分性發(fā)作患者；長期服用1種以上針對(duì)其發(fā)作類型的一線抗癲癇藥；血藥濃度在有效范圍內(nèi)；每個(gè)月仍有4次以上的發(fā)作；本臨床回顧性分析中所有病例均為原發(fā)性癲癇。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

不符合癲癇診斷者；有嚴(yán)重的軀體疾病者；癲癇部分性發(fā)作繼發(fā)全身性發(fā)作，強(qiáng)直-陣攣發(fā)作。排除顱內(nèi)占位性病變，如血管畸形或其他進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病。

1.3 病例選擇

收集2007－2010年62例患者作為研究對(duì)象。62例患者均為我科住院病房及?？崎T診連續(xù)正規(guī)治療2年以上仍頻繁發(fā)作的患者。加用拉莫三嗪前用藥情況：丙戊酸鈉30例，卡馬西平+丙戊酸鈉13例，丙戊酸鈉+苯巴比妥7例，丙戊酸鈉+氯硝安定9例，卡馬西平3例。其中，男性32例，女性30例；就診時(shí)年齡17～73歲；病程2～13年。

1.4 用藥前檢查

用藥前常規(guī)進(jìn)行血壓、脈搏、呼吸、體重、神經(jīng)系統(tǒng)和腦電圖檢查，并進(jìn)行血尿常規(guī)、肝腎功能檢查以及血糖、正在服用的抗癲癇藥血藥濃度測定。全部患者均行頭顱CT或核磁共振（MRI）檢查。本組62例患者服用抗癲癇藥的血藥濃度均在治療范圍內(nèi)，3例肝功能輕度異常。

1.5 治療方法

以拉莫三嗪作為輔助用藥口服給藥，原服用抗癲癇藥藥量不變，具體方法為：開始劑量為前2周隔日1次25 mg·d－1口服，后2周1次25 mg·d－1口服，4周后每隔1～2周增加25～50 mg·d－1，＞50 mg·d－1時(shí)分2次口服，維持劑量100～200 mg·d－1。

1.6 觀察方法

（1）主要觀察指標(biāo)為癲癇發(fā)作次數(shù)，記錄在治療前3個(gè)月平均每個(gè)月發(fā)作次數(shù)，以及治療中的發(fā)作日期和次數(shù)。（2）治療前及治療后分別做血尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能檢查。（3）記錄患者在試驗(yàn)期間所發(fā)生的不良反應(yīng)、臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重程度和處理情況。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常的患者，在其門診隨訪時(shí)追蹤復(fù)查。按各組發(fā)生不良反應(yīng)的病例數(shù)計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.7 療效判定[2]

以治療前3個(gè)月月均發(fā)作頻率為基線發(fā)作頻率，與治療后的月均發(fā)作頻率進(jìn)行比較，發(fā)作減少≥50%所占百分率為有效率，發(fā)作減少≥75%所占百分率為顯效率。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，發(fā)作頻率的變化用秩和檢驗(yàn)，服用拉莫三嗪前、后不同時(shí)間點(diǎn)各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果之間的比較采用單因素方差分析。測定數(shù)值用±s表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 加用拉莫三嗪治療難治性部分性癲癇療效

加用拉莫三嗪前患者月均發(fā)作頻率（3±2.7）次，62例患者經(jīng)過6個(gè)月治療均有不同程度改善，有效率82.3%，顯效率51.6%，治療前、后相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 加用拉莫三嗪治療難治性部分性癲癇療效Tab 1 Therapeutic efficacy of lamotrigine adjunctive treatment for refractory partial epilepsy

2.2 不良反應(yīng)

3例出現(xiàn)不同程度的與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)，主要為頭暈和嗜睡，多發(fā)生在加量初期，一般持續(xù)2周左右逐漸改善或消失。2例在服藥l周左右全身多處出現(xiàn)皮疹，及時(shí)給予抗過敏藥后緩解。不良反應(yīng)發(fā)生率為8.2%。加用拉莫三嗪前血壓、脈搏、呼吸、體重、神經(jīng)系統(tǒng)檢查、血尿常規(guī)、肝腎功能檢查、血糖與加用后無明顯差異。

2.3 腦電圖情況

53例異常腦電圖至觀察6個(gè)月時(shí)，23例患者腦電圖基本正常，明顯好轉(zhuǎn)13例，好轉(zhuǎn)率為67.9%。

3 討論

癲癇具體的發(fā)病機(jī)制目前仍不完全清楚，治療上主要依靠藥物。傳統(tǒng)抗癲癇藥如卡馬西平、丙戊酸鈉、苯妥英鈉等，對(duì)難治性癲癇發(fā)作患者往往無效。最近，拉莫三嗪作為一種新型抗癲癇藥作為輔助用藥開始用于臨床，對(duì)既往傳統(tǒng)一線藥難以控制的癲癇進(jìn)行添加治療試驗(yàn)[3]。

拉莫三嗪為電壓敏感的鈉通道阻滯藥，通過減少鈉離子內(nèi)流增加神經(jīng)元膜穩(wěn)定性，對(duì)反復(fù)放電有抑制作用[4]；也作用于谷氨酸相關(guān)遞質(zhì)，是第一個(gè)抑制谷氨酸和天冬氨酸的抗癲癇藥，主要抑制興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)，特別是谷氨酸和天冬氨酸的釋放，穩(wěn)定突觸前膜。拉莫三嗪主要用于頑固性癲癇，包括部分性及全身性發(fā)作，可單獨(dú)使用，但通常更多的是作為添加治療[5]。一項(xiàng)關(guān)于多種抗癲癇藥的比較研究顯示，1 721例癲癇部分發(fā)作患者有效性評(píng)價(jià)，拉莫三嗪顯著優(yōu)于卡馬西平、加巴噴丁、托比酯，與奧卡西平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。

本組加用拉莫三嗪治療難治性部分性癲癇的結(jié)果表明，62例中有效率82.3%，顯效率51.6%，其中發(fā)作完全停止15例。由表1可見，拉莫三嗪添加治療對(duì)難治性部分性癲癇發(fā)作有一定臨床療效。在治療和隨訪的過程中醫(yī)師和患者最為關(guān)心的問題，是藥物的安全性以及副作用的處理。本組病例中5例出現(xiàn)不良反應(yīng)，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)有關(guān)，以頭暈和嗜睡為最常見，大多數(shù)發(fā)生在加量期，程度較輕，堅(jiān)持服藥可以耐受，部分患者可自行緩解或消失；其次為皮疹，抗過敏對(duì)癥處理后緩解。這與文獻(xiàn)報(bào)道拉莫三嗪的不良反應(yīng)發(fā)生率低基本一致。拉莫三嗪不與蛋白高度結(jié)合，不會(huì)從血漿中置換其他藥而影響其他藥代謝[7]。

綜上所述，加用拉莫三嗪治療難治性部分性癲癇有良好療效，不良反應(yīng)輕微，值得臨床應(yīng)用。

[1]宋光太，胡居恒，祝翠霞，等.腦軟化灶切除聯(lián)合皮質(zhì)熱灼治療外傷性難治性癲癇的臨床研究[J].中國基層醫(yī)藥，2009，16（12）：2 239.

[2]陳秋文.拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療兒童難治性癲癇臨床觀察[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2009，30（4）：113.

[3]何朝暉，孫曉川，唐文淵，等.丙戊酸鈉預(yù)防自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血后癲癇發(fā)作[J].中國藥房，2008，19（8）：613.

[4]肖 爭，王學(xué)峰，呂 洋，等.唑尼沙胺添加治療耐藥性癲癇部分性發(fā)作的臨床療效和安全性評(píng)價(jià)[J].中國新藥與臨床雜志，2008，27（8）：585.

[5]Marson AG，Al-Kharusi AM，Alwaidh M，et al.The SANAD study of effectiveness of valproate，lamotrigine or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy：an unblinded randomised controlled trial[J].Lancet，2007，369（9 566）：1 016.

[6]Duchowny M，Pellock JM，Craf WD，et al.A placebo-controlled trial of lamotrigine add-on therapy for partial seizures in children[J].Neurology，1999，53（8）：1 724.

[7]Steiner TJ，Dellaportas CI，F(xiàn)indley LJ，et al.Lamotrigine monotherapy in newly diagnosed untreated epilepsy：a double-blind comparison with phenytoin[J].Epilepsia，1999，40（5）：601.