馬建新，何永鋒，宋成運(yùn)，李運(yùn)田，許玉韻

（1解放軍第305醫(yī)院心臟中心, 北京 100017; 2中共中央文獻(xiàn)研究室醫(yī)務(wù)室內(nèi)科, 北京 100017； 3北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科,北京 100034）

不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）患者是冠心病的高危人群，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，UA患者1個(gè)月之內(nèi)的死亡率為5%，一年內(nèi)的死亡率則高達(dá) 18%[1]。而老年 UA患者較正常人群又有更高的發(fā)病率與死亡率，作為一個(gè)特殊的人群，目前尚缺乏專門針對(duì)此類患者的指南[2]。目前，臨床治療UA主要有經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass graft，CABG）的血運(yùn)重建治療以及抗血小板、抗凝及溶栓等藥物治療兩大手段，后者稱為非血運(yùn)重建治療。研究表明，非血運(yùn)重建UA患者比PCI患者臨床風(fēng)險(xiǎn)更高，發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更高，而在這部分人群中老年人又占了相當(dāng)大的比例。因此，加強(qiáng)對(duì)老年 UA患者的臨床研究與分析成為重要課題之一。近年的研究結(jié)果表明，早期應(yīng)用他汀類藥物治療 UA具有調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、改善內(nèi)皮功能、減少炎癥反應(yīng)等心血管保護(hù)作用，適當(dāng)增加劑量可以增加他汀類對(duì)UA治療的效果。本研究觀察了38例非血運(yùn)重建的老年UA患者應(yīng)用不同劑量阿托伐他汀鈣治療的有效性及安全性，從而為老年UA非血運(yùn)重建患者治療提供醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選擇2010年1月至2010年7月期間入住解放軍305醫(yī)院的老年UA患者38例，入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）所選UA患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)《不穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療建議》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；（2）患者入院 24h測定血脂水平：總膽固醇（total cholesterol，TC）≥4.68 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipid cholesterol，LDL-C）≥2.6 mmol/L；（3）入院 24h內(nèi)接受 3導(dǎo)聯(lián)動(dòng)態(tài)心電圖（24-hour dynamic electrocardiogram, DCG）檢查者。

1.2 方法

患者入院后隨機(jī)分為A，B兩組。A組（n＝20）：阿托伐他汀鈣（立普妥，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)20 mg/片）20 mg/d；B 組（n＝18）：40 mg/d，均治療 3個(gè)月。入院時(shí)皮下注射低分子肝素 5～7d，口服阿司匹林（100 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d）3個(gè)月，高血壓患者嚴(yán)格控制血壓＜130/80 mmHg（1 mmHg＝0.133kPa）；糖尿病患者嚴(yán)格控制血糖，糖化血紅蛋白＜6.5%。

隨訪3個(gè)月。分別于治療1個(gè)月和3個(gè)月時(shí)復(fù)查血脂、肝腎功能，接受DCG檢查，評(píng)價(jià)缺血性ST段的發(fā)生：J點(diǎn)后60 ms ST段呈水平或下斜型下移≥1 mm，持續(xù)時(shí)間≥1 min，ST段恢復(fù)正常后1 min再次下降≥1 min為另一次發(fā)作。

通過電話或門診隨訪，記錄服藥的依從性及治療期間各種不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察指標(biāo)包括（1）因心血管疾病死亡；（2）非致死性心肌梗死（myocardial infarction, MI）；（3）復(fù)發(fā)心絞痛；（4）卒中（缺血性、出血性或類型不能確定）；（5）藥物不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行資料分析，計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者的一般情況

研究期間共入選患者38例，男25例、女13例，年齡（68.7±11.2）歲（65～82歲），心功能（NYHA分級(jí)）Ⅰ～Ⅳ級(jí)。兩組患者在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓、糖尿病、冠心病家族史及藥物治療方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。兩組患者治療前血脂水平、DCG改變方面比較，差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05；表2，表3）。

2.2 兩組患者治療前后血脂水平的比較

與治療前相比，兩組患者應(yīng)用阿托伐他汀鈣治療后，TC、TG、LDL-C水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與A組患者相比，B組患者治療3個(gè)月時(shí)LDL-C明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05；表 2)。

2.3 兩組患者治療前后DCG結(jié)果的比較

與治療前相比，兩組患者治療1個(gè)月、3個(gè)月后ST段下降程度及缺血持續(xù)時(shí)間顯著減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。與治療1個(gè)月相比，兩組患者治療3個(gè)月后ST段下降程度（0.1mV）明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），缺血持續(xù)時(shí)間進(jìn)一步減少，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05；表 3）。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較Table 1 General data of the subjects

表2 兩組患者治療前后血脂水平的比較Table 2 Comparison of blood lipid level of the subjects pre- and post-treatment (mmol/L,±s)

表2 兩組患者治療前后血脂水平的比較Table 2 Comparison of blood lipid level of the subjects pre- and post-treatment (mmol/L,±s)

注: A組: 阿托伐他汀鈣20mg/d; B組: 阿托伐他汀鈣40mg/d; TC: 總膽固醇; TG: 甘油三酯; LDL-C: 低密度脂蛋白膽固醇; HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇。與治療前比較, *P＜0.05; 與A組比較, #P＜0.05

組別 n 時(shí)間 TC TG LDL-C HDL-C 20 治療前 5.84±1.34 2.35±0.91 3.67±1.34 1.06±0.31治療1個(gè)月 5.52±1.14* 1.97±0.84* 3.21±1.42* 1.07±0.32治療3個(gè)月 5.02±1.03* 1.61±0.62* 3.02±1.05* 1.06±0.56 18 治療前 6.07±1.15 2.24±1.01 3.58±1.07 0.98±0.22治療1個(gè)月 5.02±1.12* 1.98±0.83* 2.65±0.87* 1.09±0.23治療3個(gè)月 4.05±1.01* 1.62±0.76* 2.21±0.76*# 1.09±0.64 A組B組

與A組患者相比，B組患者治療1個(gè)月后ST段下降程度明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），缺血持續(xù)時(shí)間減少，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與A組患者相比，B組患者治療3個(gè)月后 ST段下降程度及缺血持續(xù)時(shí)間均減少，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05 ；表3）。

表3 兩組患者治療前后動(dòng)態(tài)心電圖結(jié)果的比較Table 3 Dynamic electrocardiogram of the subjects pre- and post-treatment

2.4 兩組患者預(yù)后比較

與A組患者相比，B組發(fā)生非致死性MI、復(fù)發(fā)心絞痛者明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者均無死亡及卒中發(fā)生。A、B兩組患者使用藥物后，共有5例患者出現(xiàn)肌肉疼痛，但無肌酸激酶升高，無橫紋肌溶解發(fā)生；肝功異常、皮疹、頭痛眩暈及上消化道刺激癥狀等不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05；表4）。

表4 兩組患者心血管事件發(fā)生率、再住院率及不良反應(yīng)發(fā)生率的比較Table 4 Comparison of cardiovascular events, readmission rate and adverse events between two groups [n(%)]

3 討 論

UA作為急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome, ACS）中的一大類型，是冠心病的嚴(yán)重類型。目前臨床治療方法主要有：PCI、CABG的血運(yùn)重建治療和抗血小板、抗凝及溶栓等藥物治療兩大手段，前者是 UA患者重要的治療手段。盡管血運(yùn)重建治療對(duì)高危UA患者優(yōu)于藥物治療，但由于各種原因，相當(dāng)一部分患者沒有接受血運(yùn)重建。全球急性冠脈綜合征注冊(cè)研究（GRACE）顯示[3]：ACS患者接受介入治療的比例為32.5%～53.7%。與國際情況相一致，我國的登記注冊(cè)研究 CPACS（The Clinical Pathways for Acute Coronary Syndrome in China）顯示：我國ACS非血運(yùn)重建患者比例為63%，其中三級(jí)醫(yī)院為52%，二級(jí)醫(yī)院為80%。這與醫(yī)院ACS急救治療設(shè)施配備情況、ACS的治療決策、患者的臨床特征、部分患者存在介入治療禁忌證等多種因素有關(guān)。GRACE研究提示[3]，UA非血運(yùn)重建患者住院期間主要不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于行PCI患者。由此可見，非血運(yùn)重建UA患者比PCI患者臨床風(fēng)險(xiǎn)更高，發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更高，而在這部分人群中老年人又占了相當(dāng)大的比例。因此，加強(qiáng)對(duì)老年UA患者的臨床研究與分析成為重要課題之一。

穩(wěn)定斑塊是ACS急性期治療的策略之一，早期給予強(qiáng)而有效的調(diào)脂治療是阻止粥樣斑塊進(jìn)一步發(fā)展的重要基礎(chǔ)[4-8]。他汀類藥物可以從多方面發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用，在參與穩(wěn)定斑塊的代謝過程中占有重要的地位[9-11]。他汀類藥物可以使斑塊的脂質(zhì)核心面積減小，抑制氧化型低密度脂蛋白的攝取，加固斑塊纖維帽，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，抑制單核細(xì)胞的趨化作用，減少斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞的數(shù)目，使斑塊趨于穩(wěn)定，減少冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生[12,13]。2003年美國心臟協(xié)會(huì)年會(huì)上，公布了強(qiáng)化降脂逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展（REVEASAL）的結(jié)果，提示阿托伐他汀鈣（80 mg/d）積極強(qiáng)效降低LDL-C，可阻止甚或逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。因而，對(duì)于不愿意或者不能接受PCI治療的UA患者，尤其是老年患者，早期積極強(qiáng)化調(diào)脂治療很重要，但劑量過大會(huì)引起肌肉及肝臟損傷等不良反應(yīng)。目前國內(nèi)長期應(yīng)用阿托伐他汀鈣以20mg/d為主，對(duì)于是否將劑量增加到40mg/d尚有爭議。

本研究為一小型、隨機(jī)、前瞻性的臨床研究，參照指南，觀察不同劑量的阿托伐他汀鈣的治療效果，旨在探索老年 UA患者急性期強(qiáng)化調(diào)脂治療策略的有效性及安全性。本組資料結(jié)果顯示，不論是常規(guī)治療抑或強(qiáng)化治療，均使老年UA患者TC，TG，LDL-C水平下降（P＜0.05），與常規(guī)劑量相比，40mg/d組下降幅度更明顯（P＜0.05），故適當(dāng)提高藥物劑量可增加阿托伐他汀鈣對(duì)老年UA患者的療效。

本組資料結(jié)果顯示，不論是 20mg/d治療抑或40mg/d治療，均使老年UA患者缺血性ST段下降程度及持續(xù)時(shí)間減少（P＜0.05），提示阿托伐他汀鈣能有效改善UA患者的心肌缺血。與20mg/d相比，增加劑量治療 1個(gè)月缺血性 ST段下降的程度明顯減少（P＜0.05），提示急性期（1個(gè)月）增加藥物劑量有助于改善心肌缺血。分析原因，可能與增加阿托伐他汀鈣用量，維持了較高的血藥濃度有關(guān)。研究表明，阿托伐他汀鈣可減少內(nèi)皮細(xì)胞的組織因子表達(dá)，呈劑量相關(guān)性[14]，增加劑量能夠發(fā)揮其抗血栓形成功能，阻止血栓進(jìn)一步發(fā)展，達(dá)到更大抗血栓作用。老年UA非血運(yùn)重建患者主要不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)很高[15]，給予強(qiáng)化的調(diào)脂治療能夠改善心肌缺血。

隨訪結(jié)果顯示，40mg/d組非致死性 MI、復(fù)發(fā)心絞痛及因癥狀性心肌缺血再住院等主要心血管事件發(fā)生率均較 20mg/d組顯著降低（P＜0.05）。另外，藥物不良反應(yīng)事件發(fā)生率兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果提示，老年UA非血運(yùn)重建患者應(yīng)用 40mg/d阿托伐他汀鈣治療可提高療效，能更有效地降低主要心血管事件發(fā)生率，且無明顯副作用。

由于本研究入選患者數(shù)量有限，觀察指標(biāo)有限，上述結(jié)論存在一定局限性，有待更大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。此外，本研究隨訪時(shí)間為3個(gè)月，對(duì)加強(qiáng)調(diào)脂治療后更遠(yuǎn)期心臟事件發(fā)生情況未進(jìn)行評(píng)估，尚有待大量隨訪工作的繼續(xù)開展，從而獲得更多的老年UA患者治療的循證依據(jù)。

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