馬瑩

[摘要] 妊娠期高血壓疾病嚴(yán)重危害母兒健康，其發(fā)病機(jī)制至今仍不明確，隨著科技的進(jìn)步，對(duì)其病因的研究已經(jīng)進(jìn)入到細(xì)胞因子水平。近年來(lái)細(xì)胞因子及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷與妊娠期高血壓疾病的關(guān)系備受關(guān)注，本文通過(guò)總結(jié)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中對(duì)妊娠期高血壓孕婦血清中一些細(xì)胞因子水平的改變，探討其是否與妊娠期高血壓疾病的發(fā)病、疾病進(jìn)展密切相關(guān)，為妊娠期高血壓疾病的病因?qū)W研究和臨床研究提供思路。

[關(guān)鍵詞] 妊娠期高血壓疾病；細(xì)胞因子；白細(xì)胞介素；腫瘤壞死因子；C反應(yīng)蛋白

[中圖分類(lèi)號(hào)] R714.24+6[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A[文章編號(hào)] 1673-9701（2012）08-0030-03

妊娠期高血壓疾病嚴(yán)重危害母兒健康，病因至今尚未完全闡明。目前國(guó)外學(xué)者多認(rèn)為胎盤(pán)形成不良和胎盤(pán)氧化應(yīng)激釋放細(xì)胞因子，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損和系統(tǒng)炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致子癇前期的一系列臨床癥狀和體征。細(xì)胞因子可由多種細(xì)胞合成和分泌，絕大多數(shù)細(xì)胞因子為小分子的糖蛋白，具有廣泛的生物學(xué)活性，可調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，微量即可以有明顯的生物學(xué)作用。分類(lèi)主要有白細(xì)胞介素（interleukin，IL），干擾素（interferon，IFN），腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)，生長(zhǎng)因子等。根據(jù)細(xì)胞因子在炎性反應(yīng)的作用可分為促炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子，IL-６、IL-8及TNF等屬促炎性細(xì)胞因子，IL-４，IL-10等屬抗炎性細(xì)胞因子。細(xì)胞因子不僅作用于免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)，還廣泛作用于神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)，對(duì)細(xì)胞間相互作用、細(xì)胞的增殖分化和效應(yīng)功能有重要的調(diào)節(jié)作用。Kocyigit等[1]認(rèn)為，細(xì)胞因子具有抑制內(nèi)皮細(xì)胞的功能和直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞的能力，在妊娠期高血壓疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，抗炎性細(xì)胞因子與促炎性細(xì)胞因子之間相互平衡，形成網(wǎng)絡(luò)樣的相互作用體系，與疾病的病情和臨床預(yù)后相關(guān)。以下綜述國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中對(duì)妊娠期高血壓孕婦血清中一些細(xì)胞因子水平的研究，以便更好的提示妊娠期高血壓疾病的科研及臨床工作。

１ 白細(xì)胞介素－１（ＩＬ－１）

白細(xì)胞介素指在白細(xì)胞或免疫細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子，在傳遞信息、激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞、介導(dǎo)T、B淋巴細(xì)胞活化、增殖與分化以及在炎癥反應(yīng)中起重要作用。IL-1主要由活化的單核－巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，李蘇文[2]研究30例妊娠期高血壓孕婦、30例子癇前期孕婦及30例子癇孕婦血清IL-1β水平均較30例健康孕婦升高，且在三組間有逐漸增高趨勢(shì)，以子癇孕婦IL-1β水平最高，因此檢測(cè)血清炎癥因子IL-1β水平可以有助于評(píng)估妊娠期高血壓疾病的嚴(yán)重程度，指導(dǎo)臨床治療。

２ 白細(xì)胞介素－２（ＩＬ－２）

IL-2是主要由T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，可活化T淋巴細(xì)胞，具有廣泛生物活性，是所有T淋巴細(xì)胞亞群的生長(zhǎng)因子，并可促進(jìn)活化B淋巴細(xì)胞增殖，也參與抗體反應(yīng)、造血和腫瘤監(jiān)視，故為調(diào)控免疫應(yīng)答的重要因子。陳倩等[3]研究發(fā)現(xiàn)52例妊娠期高血壓孕婦的血清IL-2水平明顯高于27例正常孕婦，并隨著妊娠期高血壓的病情加重而IL-2水平增高，IL-2的異常表達(dá)可能誘導(dǎo)免疫損傷，在妊娠期高血壓疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到重要作用。

3 白細(xì)胞介素-６（ＩＬ－６）

IL-6參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)，也參與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。國(guó)內(nèi)研究證實(shí)，妊娠期高血壓孕婦血清中IL-6水平均明顯高于正常孕婦，隨著病情加重升高明顯，說(shuō)明IL-6在妊娠期高血壓疾病發(fā)病機(jī)制中具有重要作用[3，4]。國(guó)外Tosun等[5]發(fā)現(xiàn)了15例重度子癇前期和9例輕度子癇前期孕婦血清及臍血中IL-6的水平比19例健康孕婦明顯升高，并且重度子癇前期孕婦臍血中IL-6的濃度高于輕度子癇前期。Guven等[6]分析健康孕婦，輕度及重度子癇前期的孕晚期孕婦血清IL-6的水平與新生兒體重的關(guān)系，三組孕婦的新生兒出生體重差異有顯著性，輕、重度子癇前期孕婦的新生兒出生體重明顯低于健康孕婦，多因素分析表明，健康孕婦和重度子癇前期孕婦血清中IL-6水平的差異與新生兒體重相關(guān)。Vitoratos等[7]分析孕期診斷時(shí)子癇前期孕婦與正常孕婦血清中IL-6的水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，正常孕婦產(chǎn)前產(chǎn)后的IL-6水平無(wú)明顯變化，而子癇前期孕婦即使在產(chǎn)后12~14周時(shí)IL-6依然有顯著性升高，說(shuō)明子癇前期孕婦即使產(chǎn)后12~14周血清中炎癥因子仍然保持較高的水平。Sharentuya等[8]研究通過(guò)煙堿可以抑制孕婦血管內(nèi)皮細(xì)胞的活性，抑制炎癥反應(yīng)，抑制細(xì)胞分泌IL-6，這項(xiàng)研究或許可以解釋吸煙孕婦中患子癇前期的概率較低，可以為免疫治療妊娠期高血壓疾病提供新的思路。

4 白細(xì)胞介素-８（ＩＬ－８）

IL-8不僅是促炎性細(xì)胞因子，還是促血管生成因子。孫敬霞等[4]報(bào)道，妊娠高血壓孕婦血清中IL-8水平明顯高于正常妊娠孕婦，隨著病情加重升高明顯。Tosun等[5]檢測(cè)重度子癇前期和輕度子癇前期孕婦血清及臍血中IL-8的水平均高于健康孕婦，重度子癇前期孕婦血清和臍血中IL-8的濃度均高于輕度子癇前期孕婦，合并胎兒生長(zhǎng)受限的子癇前期孕婦血清中IL-8的水平明顯高于不合并胎兒生長(zhǎng)受限的子癇前期孕婦，證實(shí)IL-8同其他促炎性因子一樣在妊娠期高血壓疾病發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。

5 白細(xì)胞介素-１０（ＩＬ－１０）

IL-10可由多種細(xì)胞分泌產(chǎn)生，是一種抗炎性細(xì)胞因子，可抑制炎性細(xì)胞因子活性，IL-10缺乏可使免疫反應(yīng)增強(qiáng)，妊娠期高血壓疾病時(shí)，來(lái)源于胎盤(pán)的多種因子刺激單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，使母血中IL-2和IL-6等促炎性細(xì)胞因子合成增加，抗炎性細(xì)胞因子IL-10合成減少，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞受損[9]。陳倩等[3]研究妊娠期高血壓孕婦血中的IL-10水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但不隨妊娠高血壓疾病的加重而改變。李蘇文[2]也證實(shí)子癇前期孕婦及子癇孕婦的IL-10水平比健康孕婦明顯降低，與陳倩報(bào)道一致。Xu等[10]研究當(dāng)子癇前期孕婦服用降壓藥物后，IL-10的水平升高伴IL-6和TNF水平降低，改善了子癇前期孕婦血清中的抗炎性和促炎性細(xì)胞因子平衡，可緩解疾病進(jìn)展。

６ 一氧化氮（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ，ＮＯ）

NO是一種具有多種生物學(xué)活性的物質(zhì)，它具有松弛血管平滑肌、舒張血管、抑制血小板聚集等作用。趙旭東等[11]研究妊娠期高血壓孕婦存在著炎性因子Ｃ反應(yīng)蛋白（Ｃ ｒｅａｃｔｉｖｅ protein，ＣＲＰ）濃度升高以及由于炎性因子引起血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致內(nèi)皮素－１（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１，ＥＴ－１）與ＮO失衡，妊娠期高血壓孕婦血清CRP、ET-1水平均顯著高于正常孕婦，NO水平顯著低于正常孕婦，并且隨著妊娠期高血壓疾病嚴(yán)重程度NO濃度呈下降趨勢(shì)。El-Salahy等[12]分析20例輕度子癇前期孕婦，40例重度子癇前期孕婦，20例健康孕婦和20例健康未孕婦女血中的NO的終產(chǎn)物硝酸鹽的含量，健康孕婦血中的硝酸鹽含量明顯高于健康未孕婦女，但是子癇前期孕婦的硝酸鹽含量明顯低于健康孕婦和健康未孕婦女，NO的減少導(dǎo)致了子癇前期孕婦血管痙攣和出現(xiàn)高血壓，繼而組織缺氧，后者繼發(fā)血管內(nèi)皮損傷和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）的升高。

７ 腫瘤壞死因子（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ）

TNF屬促炎性細(xì)胞因子，具有廣泛的生物學(xué)作用，國(guó)內(nèi)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)妊娠高血壓孕婦、子癇前期孕婦及子癇孕婦的TNF-α水平均明顯高于正常孕婦，說(shuō)明TNF-α與妊娠期高血壓疾病有關(guān)[2][4]。夏紅衛(wèi)等[13]發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓孕婦與正常孕婦相比，母血與臍血中的ET-1、TNF水平升高，NO水平降低，重度子癇前期孕婦較妊娠期高血壓孕婦ET-1、TNF水平升高，NO水平降低。說(shuō)明在妊娠期高血壓孕婦血清中ET-1合成增加，NO釋放減少，TNF分泌過(guò)多，認(rèn)為三者調(diào)控失衡在妊娠期高血壓疾病的發(fā)病中具有重要作用。國(guó)外Tosun等[5]報(bào)道子癇前期孕婦的血清及臍血中TNF-α比健康孕婦明顯升高，重度子癇前期孕婦血清中TNF-α的濃度顯著高于輕度子癇前期，合并胎兒生長(zhǎng)受限的子癇前期孕婦血清中TNF-α的水平明顯高于不合并胎兒生長(zhǎng)受限的子癇前期孕婦。Guven等[6]多因素分析健康孕婦，輕度及重度子癇前期的孕晚期孕婦的新生兒體重和血清TNF-α的關(guān)系，結(jié)論是孕婦血清中TNF-α水平的差異與新生兒體重相關(guān)，與Tosun等[5]報(bào)道一致。Vitoratos等[7]檢測(cè)子癇前期孕婦與正常孕婦血中的TNF-α水平在孕期診斷和產(chǎn)后12~14周時(shí)無(wú)明顯變化，無(wú)論在孕期和產(chǎn)后12~14周子癇前期已經(jīng)好轉(zhuǎn)時(shí)，子癇前期孕婦組的TNF-α水平均明顯高于正常孕婦組。

８ Ｃ反應(yīng)蛋白（Ｃ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＲＰ）

CRP是一種非特異性的免疫應(yīng)答組成部分，當(dāng)機(jī)體存在炎癥或組織損傷時(shí)，CRP濃度變化幅度大，短時(shí)間內(nèi)即可升高，結(jié)果的定量化以及可以進(jìn)行全病程動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，使得CRP在臨床上的應(yīng)用價(jià)值很大。趙旭東等[11]研究證實(shí)CRP濃度與ET-1濃度呈正相關(guān)，與NO濃度呈負(fù)相關(guān)，妊娠期高血壓孕婦血清的CRP濃度水平不僅明顯高于正常孕婦，而且隨著疾病的嚴(yán)重程度其濃度逐漸升高，臨床上可通過(guò)檢測(cè)CRP、ET-1、NO來(lái)綜合判斷病情的發(fā)展與預(yù)后。Guven等[6]分析除體重超重的孕婦外，重度子癇前期孕婦比輕度子癇前期和健康孕婦的血清CRP水平明顯升高。綜合分析孕婦血清CRP、IL-6、TNF-α的水平升高與子癇前期孕婦的新生兒低體重相關(guān)。

9 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）

劉建國(guó)等[14]報(bào)道妊娠期高血壓孕婦血清中VEGF水平明顯高于正常孕婦，且隨病情加重，有逐漸增高趨勢(shì)，VEGF可促進(jìn)新生血管形成和增加血管通透性，使血漿蛋白外滲，繼而導(dǎo)致蛋白尿，子癇前期和子癇孕婦血清含有異常升高的VEGF能直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管活性物質(zhì)釋放以及血管通透性改變，且病情越嚴(yán)重，內(nèi)皮細(xì)胞損傷越明顯，血清VEGF參與血管內(nèi)皮細(xì)胞和滋養(yǎng)細(xì)胞功能損傷過(guò)程，在妊娠期高血壓疾病發(fā)病中起重要作用，檢測(cè)VEGF可作為妊娠期高血壓疾病診斷及病情嚴(yán)重程度判斷的輔助指標(biāo)。El-Salahy等[12]還分析了20例輕度子癇前期孕婦，40例重度子癇前期孕婦，20例健康孕婦和20例健康未孕女性血漿中的VEGF的水平，區(qū)分正常和子癇前期以VEGF≥70 ng/mL為診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)敏感性達(dá)95%，特異性達(dá)90%，而且區(qū)分輕度和重度子癇前期以VEGF≥250 ng/mL為標(biāo)準(zhǔn)時(shí)敏感性為77.5%，特異性為85%，證實(shí)VEGF是臨床有用的生物標(biāo)記物以幫助診斷和區(qū)分輕度和重度子癇前期，更可以為子癇前期疾病的靶向治療提供思路，另外相關(guān)因素分析VEGF與NO呈明顯負(fù)相關(guān)，VEGF的升高和NO的減少同為妊娠期高血壓疾病的病因之一。

綜上所述，由于細(xì)胞因子為人體自身成分，可通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體生理過(guò)程和提高免疫力來(lái)治療疾病，作為免疫調(diào)節(jié)劑在治療如白血病、腫瘤等疾病方面已經(jīng)取得了令人矚目的成就。妊娠期高血壓疾病的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多種細(xì)胞因子均參與其中，臨床上可以通過(guò)檢測(cè)妊娠期高血壓孕婦血中的細(xì)胞因子，預(yù)測(cè)病情的發(fā)展與預(yù)后[15，16]，指導(dǎo)妊娠期高血壓疾病的臨床治療，還可以為免疫和靶向治療提供新的思路。

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（收稿日期：２０１１－１２－２２）