劉如

[摘要] 通過分析酒精對人體肝臟的危害，探討酒精性肝病的主要危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制，明確酒精性肝病的一些診斷方法和主要治療手段。目前對酒精性肝病的診斷已比較明確，但治療還是沒有太先進(jìn)的方法，所以該病關(guān)鍵在于預(yù)防。

[關(guān)鍵詞] 酒精；肝病

[中圖分類號] R575.5[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B[文章編號] 1673-9701（2012）08-0028-02

肝臟是酒精代謝的主要器官，近20年來的研究已闡明酒精有直接損害肝臟的毒性作用，是造成肝損害的主要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，酒精性肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）引起的青壯年死亡數(shù)約占?xì)W美國家肝病總數(shù)的80%。在南非，酒精相關(guān)性損害占所有死亡和總的殘疾人群中的7%，僅次于外傷和心血管事件[1]。在我國，隨著人們生活水平的不斷提高，嗜酒者在人群中所占比率呈直線上升，ALD發(fā)病率也在迅速上升，在飲酒者中已達(dá)6.1%，僅次于病毒性肝炎的第二大肝病[2]。ＡＬＤ初期通常表現(xiàn)為酒精性脂肪肝（ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ，ＡＦＬ），進(jìn)而可發(fā)展成為酒精性肝炎（ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ，ＡＨ）、酒精性肝纖維化（ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＡＦ）和酒精性肝硬化（ａｌｃoholic cirrhosis，ＡＣ），大量的飲酒、嚴(yán)重的酗酒有時(shí)可誘發(fā)肝細(xì)胞廣泛壞死，甚至嚴(yán)重會引起肝功能衰竭。據(jù)統(tǒng)計(jì)，酒精性肝硬化患者肝癌發(fā)病率超過50%。因此，在肝炎病毒感染率低的地區(qū)，嗜酒已成為引發(fā)肝癌的主要原因。

1 ALD的主要危險(xiǎn)因素

1.1 飲酒量及飲酒年限

有人認(rèn)為，引起酒精性肝病的最低飲酒量及時(shí)間是160 g/d，5年。有報(bào)道，每日飲酒35 g即可引起酒精性肝病。飲酒210 g/d，22年后50%發(fā)生肝硬化[3]?？崭癸嬀啤⒒旌巷嬘貌煌N類的酒可增加ALD 的危險(xiǎn)性[4]。

1.2 性別

一般男性酒精中毒的現(xiàn)患率較女性高3~4倍。女性對酒精較男性敏感，其安全飲酒劑量（140 g/周）較男性（210 g/周）低。女性嗜酒患急性和慢性酒精相關(guān)疾病較男性多見，對酒精肝病較男性易感，且治療后易復(fù)發(fā)。有研究顯示，女性患ALD所需酒精量還不到男性的一半[5]。

1.3 遺傳

家庭有嗜酒史的嗜酒者，其開始飲酒的年齡較早，患酒精性疾病者的比例較無家庭嗜酒史者高。對雙生子定額研究進(jìn)一步提示酒精性肝病可能與遺傳因素有關(guān)。

1.4 營養(yǎng)

營養(yǎng)不良和酒精的肝毒性作用可能起協(xié)同作用，但酒精的作用更大。在充足的營養(yǎng)條件下，一定范圍內(nèi)的飲酒量不會引起肝損害，但超過酒精中毒的臨界值，膳食調(diào)節(jié)就無保護(hù)作用。

1.5 肥胖

雖然肥胖只是一種能量穩(wěn)態(tài)失調(diào)的疾病，但是研究表明，肥胖者中ALD的發(fā)病率是很高的，而且很多證據(jù)也表明肥胖可能會協(xié)同加強(qiáng)酒精對肝臟的毒害作用。有研究報(bào)道，在超重20%的人群中，ALD 和肝纖維化的發(fā)生危險(xiǎn)度比正常體重者高2 倍[6]。

2 ALD的發(fā)病機(jī)制

2.1 乙醛的毒性作用

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，正常情況下，乙醇80%～90%在肝臟代謝，進(jìn)入肝內(nèi)的乙醇經(jīng)肝細(xì)胞的乙醇脫氫酶，過氧化物酶體上的過氧化氫酶和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的微粒體乙醇氧化酶氧化生成大量乙醛，乙醛在線粒體中很快被乙醛脫氫酶（ALDH）氧化為乙酸，最終的產(chǎn)物是二氧化碳和水。長期攝入酒精可以使肝臟氧化乙醛的能力大大下降，而乙醇的氧化速度不變甚至提高，造成乙醛生成與降解不平衡，導(dǎo)致肝內(nèi)乙醛含量增加。當(dāng)乙醛的濃度超過了肝臟對乙醛氧化率和清除代謝物的能力時(shí)，其毒性作用可造成肝細(xì)胞的損傷。①肝臟內(nèi)的谷胱甘肽有滅活自由基的作用，當(dāng)乙醛和谷胱甘肽結(jié)合后影響了谷胱甘肽的滅活作用從而導(dǎo)致自由基增加，自由基又通過脂質(zhì)過氧化引起廣泛的肝細(xì)胞損傷。②乙醛還可以與血紅蛋白、血清蛋白等大分子蛋白以及微管蛋白、脂類等結(jié)合形成乙醛蛋白“加和物”，這種物質(zhì)有的不穩(wěn)定可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致機(jī)體肝細(xì)胞損傷。這種加和物還可以激活肝星狀細(xì)胞，促進(jìn)膠原合成，可形成肝纖維化，最終導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生。

2.2 還原型輔酶Ⅰ（NADH）

還原型輔酶Ⅰ增多，氧化型輔酶Ⅰ（NAD）減少，引起機(jī)體代謝紊亂。進(jìn)入肝內(nèi)的乙醇，在肝內(nèi)代謝時(shí)，在乙醇脫氫酶和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的微粒體乙醇氧化酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)橐胰俎D(zhuǎn)變?yōu)橐宜?。這一反應(yīng)使NAD轉(zhuǎn)變?yōu)镹ADH，因而導(dǎo)致NADH增多，NAD減少。①NADH增多有抑制線粒體三羧酸循環(huán)的作用，從而使肝細(xì)胞對脂肪酸的氧化發(fā)生障礙。②NADH增多可使細(xì)胞代謝中的乳酸增多，后者對肝內(nèi)脂肪轉(zhuǎn)變及膠原形成等有促進(jìn)作用。③三羧酸循環(huán)受抑制可引起糖代謝紊亂。④NADH增多，使線粒體增加以滿足NADH的再氧化，致耗氧過多。肝細(xì)胞因缺氧而易于發(fā)生壞死和纖維化。

2.3 營養(yǎng)缺乏作用

嗜酒者常有的營養(yǎng)不足，尤其是蛋白質(zhì)缺乏，使肝內(nèi)氨基酸及酶類減少，可以促進(jìn)酒精的毒性作用。

3 ALD的診斷依據(jù)

3.1 長期過量飲酒為診斷ALD的必要條件

首先要了解病人的飲酒史，男性長期日均飲用含乙醇40~60 g的酒，女性飲含乙醇20 g者，均有可能患酒精性肝病。酒精換算公式為：乙醇含量（g）=飲酒量（mL）×乙醇含量（%）×0.8。酒精對肝臟的損傷有個(gè)體差異性，一般除遺傳外，女性、受肝病毒感染、營養(yǎng)不良、接觸肝毒物質(zhì)、肥胖癥、吸煙等可增加乙醇對肝的毒性，在同樣飲酒狀態(tài)下這些患者更易發(fā)生肝損傷。

3.2 臨床特征

酒精性肝病患者的臨床表現(xiàn)和體征與其疾病分型有一定的關(guān)系。酒精性脂肪肝和酒精性肝炎的病人，通常表現(xiàn)為無癥狀性肝腫大，查體時(shí)，質(zhì)地中等，有輕度壓痛。肝硬化病人早期纖維化改變者會出現(xiàn)肝腫大，到后期肝臟大多數(shù)不能觸及。酒精性肝硬化的臨床特征與其他原因引起的肝硬化相似，晚期會出現(xiàn)脾腫大、腹水、腹壁靜脈曲張、黃疸等臨床表現(xiàn)。

3.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

反映乙醇所致肝損傷最敏感的指標(biāo)是血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ＡＬＴ）及谷草轉(zhuǎn)氨酶（ＡＳＴ）水平的改變。其中ALT的增高比AST明顯，ALT/AST之比大于2有診斷意義。說明ALT更能反映肝細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化，是肝細(xì)胞損害的敏感指標(biāo)，也是酒精性肝細(xì)胞損傷的敏感指標(biāo)[7]。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ－ＧＴＰ）在肝臟內(nèi)主要存在于肝細(xì)胞膜的膽汁分泌側(cè)和細(xì)小膽管上支中，當(dāng)肝細(xì)胞損害或膽道系統(tǒng)阻塞時(shí)其活力升高[8]。禁酒后該指標(biāo)明顯下降，也有助于酒精性肝損害的診斷。

3.4 影像學(xué)診斷

CT和B超檢查對診斷脂肪肝、肝硬化有很大的幫助，通過檢查可以反映肝臟脂肪浸潤的分布類型，粗略判斷彌漫性脂肪肝的程度，提示是否存在顯性肝硬化，通過檢查還可發(fā)現(xiàn)腹水。B超可檢查肝脾的形態(tài)、大小及聲束的變化，測定門靜脈、脾靜脈寬度也可幫助肝硬化的診斷。

3.5 診斷

一般的酒精性肝病通過長期的飲酒史及其他相關(guān)檢查可以做出診斷，但是要明確肝臟有無損傷及損傷程度，肝活檢是最有意義的方法，可以發(fā)現(xiàn)早期損傷，判斷肝纖維化程度及有無向肝硬化發(fā)展傾向等。還可以與病毒性肝炎鑒別。

4 ALD的治療現(xiàn)狀

根據(jù)不同的病理分型酒精性肝病的治療有不同的手段，但是基本原則大致相似，具體包括：戒酒、營養(yǎng)支持治療、藥物治療、肝移植等。目的是減輕酒精性肝病的嚴(yán)重程度，改善已存在的繼發(fā)性營養(yǎng)不良，對癥治療酒精性肝硬化及其并發(fā)癥。

4.1 戒酒

戒酒是治療酒精性肝病的最重要、最根本的方法[9]。研究表明，輕度的酒精性肝病患者，如果能徹底戒酒，患者的臨床表現(xiàn)以及病理特征會在短時(shí)間內(nèi)有明顯的改善，有的肝功能可以完全恢復(fù)正?；蛘呓咏＃沟镁凭愿尾』颊卟∷缆蚀蟠蠼档?。對于嚴(yán)重的酒精性肝病患者，如伴有重度腹水、出血等，戒酒后病情會有反復(fù)，但是最終病情仍會得到緩解[10,11]。值得提醒的是，戒酒過程中應(yīng)注意戒斷綜合征的發(fā)生，例如一些人出現(xiàn)一些神經(jīng)精神癥狀等。

4.2 營養(yǎng)治療

由于攝入不足、消化吸收不良、食欲下降、肝臟營養(yǎng)物質(zhì)儲備不足導(dǎo)致ALD患者存在不同程度的營養(yǎng)不良。酒精性肝病患者，不論是哪一種病理類型，都需要一定的營養(yǎng)支持治療，這也是一項(xiàng)很重要的治療，研究表明高熱量的飲食可以明顯降低酒精性肝炎的死亡率。一般在戒酒的基礎(chǔ)上均應(yīng)給予高蛋白、高熱量、低脂飲食，還可以補(bǔ)充維生素B、C、K和一些礦物質(zhì)，必要時(shí)適當(dāng)補(bǔ)充支鏈氨基酸為主的復(fù)方氨基酸制劑。實(shí)施營養(yǎng)支持療法時(shí)要注意禁忌證，例如：肝性腦病、腹水、水腫等。

4.3 糖皮質(zhì)類固醇激素的應(yīng)用

對于一些重癥酒精性肝炎患者，激素可以改善他們的短期生存率，因?yàn)榧に乜梢砸种埔胰┮鸬拿庖邠p傷。

4.4 秋水仙堿

秋水仙堿（Ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）能抑制白細(xì)胞游走，可以明顯減輕肝纖維化，且副作用小，臨床觀察需要長期才有效果。

4.5 多烯磷脂酰膽堿

多烯磷脂膽堿對酒精性肝病患者有防止組織學(xué)惡化的趨勢。

4.6 酒精引起的脂質(zhì)過氧化是肝損傷啟動(dòng)的重要機(jī)制

?；撬峋哂锌寡趸瘬p傷的作用。而其他研究也進(jìn)一步證實(shí)了牛磺酸在過量飲酒導(dǎo)致的酒精性脂肪肝病的治療中有獨(dú)特作用。

4.7 肝移植

晚期ALD是原位肝移植的最常見指征之一[12]，但是移植前通常需要戒酒半年，而且還應(yīng)該對一些特異性酒精誘發(fā)的其他疾病和并發(fā)癥進(jìn)行評估，這樣移植成功率才有可能更高。

5 總結(jié)

酒精性肝病的初級階段——酒精性脂肪肝，這一階段是可逆性的，如果能及時(shí)戒酒患者是完全可以恢復(fù)正常的。酒精性脂肪肝在早期臨床上沒有什么特異癥狀，也正因?yàn)槿绱?，往往被人們忽視延誤最佳治療期，以至于發(fā)展成為肝炎、肝硬化，甚至肝癌?？偠灾凭愿尾〉幕颊咭?yàn)殚L期大量飲酒，會引起身體多處器官尤其是肝臟的損害。基礎(chǔ)和臨床的研究關(guān)于ALD的機(jī)制已取得了很大的進(jìn)展，但ALD的治療仍停滯不前，至今缺乏安全有效的治療酒精性肝炎和逆轉(zhuǎn)肝硬化的藥物，對于終末期肝硬化肝移植仍然被提倡但有一定的爭議。所以人們要改變不健康的生活方式，少喝烈性酒，減少酒精的攝入量，及早發(fā)現(xiàn)并診治酒精性肝病，采取積極有效措施來提高戒酒的成功率，可以逐步減小酒精性肝病的發(fā)病概率，提高患者日常生活的質(zhì)量。

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（收稿日期：２０１１－１１－２９）