毛琦，張才華，李國立，范朝剛，王緒林

0 引言

在胃癌的綜合治療中，輔助性化療雖經(jīng)長期研究，卻無理想的治療方案，手術(shù)仍是首選的治療方法［1］。但在我國，進(jìn)展期胃癌病例居多，單純手術(shù)治療的效果并不十分理想。因此，經(jīng)近20年的發(fā)展，新輔助化療已經(jīng)越來越受到臨床重視，圍手術(shù)期化療已成為2009年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南中的Ⅰ類證據(jù)［2］。自2002年12月起，我們借鑒其他研究人員的經(jīng)驗，探索出動靜脈結(jié)合的術(shù)前化療方法［3］，隨著新型抗腫瘤藥物的不斷問世，及化療方案的逐漸優(yōu)化，在提高療效和降低化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)面取得了一定進(jìn)步［4-5］。

為綜合評估不同新輔助化療方案對患者術(shù)前全身狀況的影響，本試驗中將接受新輔助化療的進(jìn)展期胃癌病例隨機分為FLEEOX組和XELOX組，嚴(yán)格觀測患者的生活質(zhì)量、不良反應(yīng)、臨床癥狀及營養(yǎng)狀況并進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.1 臨床資料自2007年1月至2008年8月收治50例進(jìn)展期胃癌患者行新輔助化療。所有患者治療前均行胃鏡活檢證實為胃黏膜腺癌，并經(jīng)腹部CT檢查。部分患者行超聲內(nèi)鏡檢查，臨床診斷為Ⅲ、Ⅳ期的局部進(jìn)展期胃癌。患者伴有梗阻者建立腸內(nèi)營養(yǎng)通道，給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療［6］。入選標(biāo)準(zhǔn)包括:①年齡35～75歲;②東部腫瘤協(xié)作組織評分0～2分;③既往無根治或姑息性手術(shù)、放化療史等;④無嚴(yán)重心腦血管、肝腎疾病;⑤患者接受化療、介入化療并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)包括:①伴腹膜播種、肝轉(zhuǎn)移以外的血行轉(zhuǎn)移的病例;②既往有根治性或姑息性手術(shù)、放化療等病史;③合并上消化道出血、穿孔、梗阻性黃疸、嚴(yán)重感染等嚴(yán)重并發(fā)癥;④存在任何嚴(yán)重的或不能控制的全身性疾病;⑤對化療藥物過敏;⑥懷孕或正在哺乳;⑦伴其他惡性腫瘤。所有病例均以CT、超聲內(nèi)鏡進(jìn)行治療前臨床分期。患者簽署化療同意書，并經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過。

1.2 研究方法將入選的病例隨機分為FLEEOX組與XELOX組分別進(jìn)行術(shù)前化療。

1.2.1 FLEEOX方案氟尿嘧啶370 mg/m2，緩慢靜脈滴注，第1至第5天;亞葉酸鈣200 mg，靜脈滴注，第1至第5天;奧沙利鉑120 mg/m2、表柔比星30 mg/m2、足葉乙甙70 mg/m2，分別于第6、20天動脈介入注射到癌腫所在部位，每5周重復(fù)1次，進(jìn)行2個療程。動脈局部給藥時以Seldinger法股動脈穿刺術(shù)，注射造影劑觀察腫瘤部位及其主要供血動脈。如腫瘤位于胃竇小彎側(cè)，則選擇肝總動脈、胃左動脈及腹腔動脈注射藥物;如位于胃底賁門部或胃體小彎側(cè)，則分別于胃左動脈及腹腔干動脈注射藥物;如位于大彎側(cè)，則自胃十二指腸動脈及腹腔干動脈注射。

1.2.2 XELOX方案奧沙利鉑130 mg/m2，4 h內(nèi)靜脈滴注，第1天;卡培他濱1000 mg/m2，口服，2次/d，持續(xù)2周，每3周重復(fù)1次，治療2個療程。所有患者在圍手術(shù)期內(nèi)均嚴(yán)格觀察肝腎功能、骨髓造血功能、消化道反應(yīng)、營養(yǎng)狀況、BMI。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)美國國家癌癥研究所CTC3.0版標(biāo)準(zhǔn)評價化療不良反應(yīng)，以BMI、血清清蛋白、前清蛋白評價營養(yǎng)狀況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS11.5軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)，自身前后比較用配對t檢驗，2組均數(shù)比較用獨立樣本t檢驗，2組率的比較用χ2檢驗。以P≤0.05為差異有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)共入選50例患者，男性31例，女性19例，年齡38～75歲，中位年齡為59歲。2組患者臨床資料見表1。

表1 患者臨床資料Table 1 Clinical charateristics of two groups of patients

2.1 化療不良反應(yīng)2組患者的化療毒性均以骨髓造血功能抑制為主，其中FLEEOX組患者的白細(xì)胞及血小板均較化療前明顯降低。但2組患者之間化療前后的骨髓造血能力差異無顯著性統(tǒng)計學(xué)意義。除FLEEOX組患者2次化療后的白細(xì)胞數(shù)量較正常值略有降低外，其他血液學(xué)指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)。2組患者接受化療后，丙氨酸轉(zhuǎn)移酶均有升高，F(xiàn)LEEOX組患者天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶升高更為明顯，但均在正常范圍內(nèi)，未產(chǎn)生明顯毒性效應(yīng)。2種不同給藥途徑的術(shù)前新輔助化療均未給胃癌患者造成嚴(yán)重?fù)p害，安全可行。

2.2 營養(yǎng)狀況2組患者的清蛋白、前清蛋白、BMI均在化療1個療程結(jié)束1周后測定。FLEEOX組病例接受2個療程化療后，前清蛋白及BMI均較XELOX組病例有顯著改善。具體結(jié)果見表2。

2.3 生活質(zhì)量將胃癌患者的臨床癥狀分為腫瘤相關(guān)臨床癥狀(胃區(qū)疼痛、食欲不振、進(jìn)食哽咽、上腹飽脹、黑便)，化療相關(guān)臨床癥狀(惡心、嘔吐)。所有FLEEOX組患者在2個療程化療結(jié)束后，進(jìn)食哽咽癥狀均消失，且食欲也較XELOX組患者有明顯改善，經(jīng)口進(jìn)食量明顯多于XELOX組患者。2組患者惡心、嘔吐等化療相關(guān)反應(yīng)無明顯差異。臨床治療過程中，均可通過禁食、止吐等治療得到緩解。具體結(jié)果見表3。

表2 2組患者骨髓造血功能及營養(yǎng)狀況變化Table 2 Changes of bone marrow function and nutritional stutas in two groups of patients

表3 2組患者臨床表現(xiàn)變化Table 3 Changes of clinical symptoms in two groups of patients

3 討論

自1989年Wilke等［7］首次報道新輔助化療治療進(jìn)展期胃癌患者后的近20年里，新輔助化療已從最初的試驗性誘導(dǎo)治療發(fā)展到當(dāng)前多項大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗［7-10］。以ECF方案對可切除的進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行圍手術(shù)期化療的MAGIC研究證實，圍手術(shù)期化療可增加R0手術(shù)切除率，同時顯著提高5年生存率［2］。

XELOX化療方案是目前廣泛使用的輔助化療方法，具有操作簡便、不良反應(yīng)小、患者依從性高等諸多優(yōu)點。但術(shù)前靜脈化療的不足之處也非常明顯，例如靜脈給藥可分布至全身各組織器官，對全身器官均會產(chǎn)生影響，進(jìn)而產(chǎn)生不同程度的消化道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能受損等化療不良反應(yīng)。藥代動力學(xué)研究證實，靜脈化療藥物進(jìn)入體內(nèi)后，組織分布由局部血流量決定。肝、腎等血流豐富的非靶向器官藥物濃度高，加之大量藥物與血漿蛋白結(jié)合，分布于腫瘤組織的藥物濃度相當(dāng)有限，往往達(dá)不到有效治療濃度。與靜脈化療相比較，術(shù)前動脈介入化療具有獨特的優(yōu)點。術(shù)前腫瘤供血血管的存在可在動脈血管造影下根據(jù)腫瘤位置，選擇至胃左動脈、胃十二指腸動脈等直接注射化療藥物，而血漿中的藥物峰濃度及總藥物濃度時間曲線下面積相對較低，因此在腫瘤組織藥物有效濃度增加的同時，因局部給藥首先回流到肝，經(jīng)肝處理后再進(jìn)入體循環(huán)，故對全身毒性反應(yīng)也相對較低［11-12］。

化療藥物大體可分為周期特異性藥物與周期非特異性藥物。前者如5-FU，對癌的治療效果與作用時間有關(guān)，給藥的時間是影響療效的主要因素，適于緩慢靜脈滴注;后者作用強而迅速，藥物濃度是影響療效的主要因素，濃度增加后，殺傷癌細(xì)胞的數(shù)量呈對數(shù)級增加，奧沙利鉑與表柔比星即為此類。本研究采用的FLEEOX方法就是根據(jù)2類藥物的作用特點，靜脈緩慢滴注5-FU以維持其作用時間，動脈介入注射奧沙利鉑與表柔比星以提高其局部濃度，通過動靜脈不同的給藥途徑充分發(fā)揮2類藥物的藥理作用以提高療效［5］。FLEEOX方案中動脈介入給藥為EEOX方案(足葉乙甙70 mg/m2、表柔比星30 mg/m2、奧沙利鉑150 mg/m2)，與經(jīng)典的EAP方案(足葉乙甙、多柔比星、順鉑)類似。多項臨床研究已證實EAP方案可有效提高胃癌患者根治性切除率，延長患者術(shù)后生存時間［13-14］。但1993年Ajani等［14］在可切除胃癌患者中進(jìn)行的臨床研究結(jié)果顯示，77%患者因嚴(yán)重造血功能抑制不得不減少化療藥物劑量。40%患者接受全部療程治療后因化療藥物不良反應(yīng)而延長住院時間，且有1名粒細(xì)胞減少患者死于誤吸性肺炎。因此，盡管EAP方案的臨床療效顯著，但嚴(yán)重的化療相關(guān)不良反應(yīng)嚴(yán)重地限制了大規(guī)模臨床應(yīng)用。FLEEOX方案則將EAP方案中心臟毒性較為明顯的多柔比星替換為不良反應(yīng)明顯減少的表柔比星，將腎毒性較為明顯的順鉑替換為療效更為顯著、不良反應(yīng)更小的奧沙利鉑。加之給藥途徑由外周靜脈輸注改為動脈介入局部給藥，化療藥物首先回流到肝代謝，其他組織器官藥物濃度可明顯降低，臨床應(yīng)用安全性可靠。

臨床治療過程中，我們觀察到FLEEOX組患者的肝腎功能損害、骨髓抑制情況及化療相關(guān)惡心、嘔吐等臨床癥狀，較XELOX組患者并無顯著性差異。FLEEOX組患者骨髓抑制更為明顯，主要FLEEOX組患者的奧沙利鉑累計劑量明顯高于XELOX組患者，且FLEEOX方案內(nèi)含有表柔比星及足葉乙甙2種重要的抗腫瘤藥物。FLEEOX組患者的消化道梗阻、腹脹、腹痛等因腫瘤引起的癥狀顯著緩解，所有患者均可恢復(fù)正常進(jìn)食，精神狀態(tài)、夜間睡眠及整體生活質(zhì)量較XELOX組患者均明顯改善。FLEEOX方案合理的給藥途徑及藥物配伍，最大限度地殺滅腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤生長［15］，不但明顯改善了患者的臨床癥狀、營養(yǎng)狀況及整體生活質(zhì)量，而且可顯著減少化療藥物對全身的不良反應(yīng)。治療腫瘤營養(yǎng)不良的關(guān)鍵因素在于抑制腫瘤組織本身的生長及相關(guān)細(xì)胞因子的釋放，從根本上阻斷腫瘤對機體的直接影響［16］。以往的術(shù)前化療會導(dǎo)致患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、厭食等嚴(yán)重消化道不良反應(yīng)，造成肝腎功能損害、骨髓造血功能抑制，使腫瘤患者的營養(yǎng)不良狀況進(jìn)一步惡化［17］。本研究結(jié)果證實，F(xiàn)LEEOX方案與XELOX組方案相比，不但未增加化療不良反應(yīng)，反而明顯改善了腫瘤患者的營養(yǎng)不良狀況及整體生活質(zhì)量，為進(jìn)展期胃癌的綜合治療提供了新的選擇。

［1］Kamangar F，Dores GM，Anderson WF.Patterns of cancer incidence，mortality，and prevalence across five continents:defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world［J］.J Clin Oncol，2006，24(14):2137-2150.

［2］Cunningham D，Allum WH，Stenning SP，et al.Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer［J］.N Engl J Med，2006，355(1):11-20.

［3］李國立，鮑揚，李寧，等.以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主的晚期胃癌的FLEP法新輔助化療［J］.外科理論與實踐，2005，10(5):425-427.

［4］李國立，鮑揚，姜軍，等.動靜脈結(jié)合給藥的FLEEOX新輔助化療加營養(yǎng)支持提高晚期胃癌的可切除率［J］.中華胃腸外科雜志，2007，22(3):122-125.

［5］李國立，范朝剛，鮑揚，等.動靜脈結(jié)合給藥的FLEEOX方案對以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主晚期胃癌的新輔助化療［J］.中華外科雜志，2009，47(15):1171-1174.

［6］汪志明，李國立，王震龍，等.腸內(nèi)營養(yǎng)支持在胃癌伴幽門梗阻患者的應(yīng)用［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2010，23(11):1181-1182.

［7］Wilke H，Preusser P，F(xiàn)ink U，et al.Preoperative chemotherapy in locally advanced and nonresectable gastric cancer:a phase II study with etoposide，doxorubicin，and cisplatin［J］.J Clin Oncol，1989，7(9):1318-1326.

［8］Fujimoto S，Akao T，Itoh B，et al.A study of survival in patients with stomach cancer treated by a combination of preoperative intraarterial infusion therapy and surgery［J］.Cancer，1976，37(4):1648-1653.

［9］Bonatsos C，Aust J，Meisner D，et al.Preoperative chemotherapy for patients with locally advanced gastric carcinoma［J］.Proc ASCO，1985，4(5):83-88.

［10］Boige V，Pignon J，Saint-Aubert B，et al.Final results of a randomized trial comparing preoperative 5-fluorouracil(F)/cisplatin(P)to surgery alone in adenocarcinoma of stomach and lower esophagus(ASLE):FNLCC ACCORD07-FFCD 9703 trial［J］.J Clin Oncol，2007，25(1):4510-4517.

［11］Stefanini GF，Amorati P，Biselli M，et al.Efficacy of transarterial targeted treatments on survival of patients with hepatocellular carcinoma［J］.Cancer，1995，75(10):2427-2434.

［12］Ishikawa H，Kikkawa F，Tamakoshi K，et al.Distribution of platinum in human gynecologic tissues and lymph nodes after intravenous and intraarterial neoadjuvant chemotherapy［J］.Anticancer Res，1996，16(6):3849-3853.

［13］Schuhmacher CP，F(xiàn)ink U，Becker K，et al.Neoadjuvant therapy for patients with locally advanced gastric carcinoma with etoposide，doxorubicin，and cisplatinum.Closing results after 5 years of follow-up［J］.Cancer，2001，91(5):918-927.

［14］Ajani JA，Mayer RJ，Ota DM，et al.Preoperative and postoperative combination chemotherapy for potentially resectable gastric carcinoma［J］.J Natl Cancer Inst，1993，85(22):1839-1844.

［15］李國立，劉福坤，陳忠豪，等.胃癌術(shù)前選擇性動脈化療對組織和細(xì)胞結(jié)構(gòu)的影響［J］.中華外科雜志，1997，35(5):259-261.

［16］李國立，李寧，黎介壽.從癌的本質(zhì)看荷癌病人的臨床營養(yǎng)支持［J］.中國實用外科雜志，2006，26(5):343-345.

［17］Bozzetti F，Gianotti L，Braga M，et al.Postoperative complications in gastrointestinal cancer patients:the joint role of the nutritional status and the nutritional support［J］.Clin Nutr，2007，26(6):698-709.