舒永全，李 穎

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610072;2.四川大學(xué)化學(xué)學(xué)院，四川 成都 610064)

侵襲性真菌感染(invasive fungal infections，IFI)發(fā)病率逐年上升。由于 IFI臨床表現(xiàn)無特異性，早期診斷困難，易導(dǎo)致延誤治療。同時(shí)抗真菌治療費(fèi)用高，療程長(zhǎng)，不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性抗真菌治療不可避免造成醫(yī)療資源浪費(fèi)［1］。棘白菌素類是一類新型的抗真菌藥，此類藥物主要抑制真菌細(xì)胞壁，主要成分由1，3－β－D－葡聚糖合成，從而破壞真菌細(xì)胞壁的合成，影響細(xì)胞形態(tài)和滲透壓，導(dǎo)致細(xì)胞溶解死亡［2］。1，3－β－D－葡聚糖不存在于人類及哺乳動(dòng)物體內(nèi)，因此此類抗真菌藥物對(duì)宿主細(xì)胞無影響，不良反應(yīng)較少。本研究隨機(jī)抽取四川省人民醫(yī)院2009年1月至2011年12月分別經(jīng)卡泊芬凈和米卡芬凈治療的IFI病例各40例，分析評(píng)價(jià)卡泊芬凈和米卡芬凈治療IFI的療效、不良反應(yīng)及藥物利用情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選病例均來自我院急診ICU、外科ICU、呼吸科和血液科病房。卡泊芬凈治療組(卡泊芬凈組)男27例，女13例，年齡2 1～63歲，治療持續(xù)時(shí)間為4～59天。米卡芬凈治療組(米卡芬凈組)男31例，女9例，年齡2 4～61歲，治療持續(xù)時(shí)間為5～78天。兩組患者在年齡、性別、疾病種類、移植類型(卡泊芬凈組有造血干細(xì)胞移植患者4名，腎移植1名;米卡芬凈組有造血干細(xì)胞移植患者3例，腎移植2例)和用藥時(shí)間方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法 注射用卡泊芬凈(默沙東，美國(guó))首日負(fù)荷劑量為70 mg，之后以50 mg/d維持治療，有7例中等程度肝臟功能不全(Child-Pugh評(píng)分7～9分)的患者首次之后劑量調(diào)整為35 mg，單劑量靜脈滴注時(shí)間＞1 h。注射用米卡芬凈(安斯泰來，中國(guó))維持和初始劑量均為100 mg，1次/天。

1.3 療效評(píng)價(jià)［3］按衛(wèi)生部頒發(fā)的抗感染藥物臨床研究指導(dǎo)原則進(jìn)行評(píng)價(jià)。痊愈:癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常;顯效:病情明顯好轉(zhuǎn)，但以上4項(xiàng)中1項(xiàng)未恢復(fù)正常;進(jìn)步:用藥后病情有好轉(zhuǎn)，但不夠明顯;無效:用藥后72 h病情無明顯好轉(zhuǎn)或加重?？傆行?(痊愈+顯效)/總例數(shù)×100%。

1.4 計(jì)算藥物利用指數(shù)(DUI) 按WHO發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)［4］，卡泊芬凈的成人限定日劑量(DDD)為50 mg，米卡芬凈的DDD為100 mg。藥物的用藥頻率(DDDs)=總用藥量/藥物的DDD值，進(jìn)而計(jì)算DUI和日用藥金額(DDC)，DUI=DDDs/用藥總天數(shù)，DDDC=用藥總金額/DDDs，根據(jù)數(shù)據(jù)分析評(píng)價(jià)藥物利用情況。DUI＞1為用藥不合理，DUI≤1為用藥合理。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用PEMES 3.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)、連續(xù)校正卡方檢驗(yàn)或確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 兩組臨床總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.05，P＞0.05)，見表1。

表1 兩組治療結(jié)果比較 ［n(%)］

2.2 不同治療時(shí)機(jī)的療效比較 卡泊芬凈組中首選卡泊芬凈治療的18例(4 5.0%)，米卡芬凈組中首選米卡芬凈治療的1 6例(40.0%)。兩組首選治療有效率均遠(yuǎn)高于先以三唑類(如氟康唑、伊曲康唑)、多烯類(如兩性霉素B及其脂質(zhì)體)治療無效或不能耐受而進(jìn)行的挽救治療有效率，見表2。

表2 兩組在不同治療時(shí)機(jī)的療效對(duì)比 ［%(n)］

2.3 不良反應(yīng)比較 卡泊芬凈組出現(xiàn)惡心、腹瀉、嘔吐等胃腸反應(yīng)6例，高總膽紅素血癥2例和皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為22.5%。米卡芬凈組出現(xiàn)惡心、嘔吐的胃腸道反應(yīng)2例，4例肝功能正常的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.0%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 0.7385，P=0.3902)。

2.4 藥物利用比較 兩種藥物DUI基本合理，見表3。

表3 兩組藥物利用比較

3 討論

本研究80例IFI病例中，僅有1例無基礎(chǔ)疾病，合并1種基礎(chǔ)疾病的病例為32例，占40%，合并2種及以上基礎(chǔ)疾病的病例為47例，占58.8%。由于真菌感染缺乏特異性的臨床表現(xiàn)及獲得微生物資料困難，由此導(dǎo)致治療延遲是治療失敗的主要原因之一。而重癥患者常合并多器官功能障礙綜合征，病情更加嚴(yán)重、復(fù)雜，治療難度大，病死率高［5］。

目前治療IFI的藥物主要有三唑類(如氟康唑、伊曲康唑等)、多烯類(如兩性霉素B)和棘白菌素類。三唑類是目前臨床較為常用的抗真菌藥物，但由于應(yīng)用廣泛，耐藥率較高。多烯類兩性霉素B及脂質(zhì)體雖然高效，可其不良反應(yīng)也很嚴(yán)重，導(dǎo)致多數(shù)患者不能耐受。尤其是近年來，非白念珠菌引起真菌感染增多，抗真菌藥物的耐藥性也逐漸增加［6，7］。另外，多烯類和三唑類均可導(dǎo)致不同程度的肝腎功能損害，也限制了其廣泛應(yīng)用。

卡泊芬凈和米卡芬凈都屬于棘白菌素類藥物，對(duì)曲霉菌屬和念珠菌屬具有廣譜活性，由于與其他抗真菌藥物無交叉耐藥，使其具有耐受性好和藥物相互作用少等特點(diǎn)。對(duì)卡泊芬凈和米卡芬凈在我院危重患者中的應(yīng)用結(jié)果表明，在兩組患者基本資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的前提下，這兩種棘白菌素類藥物在危重患者中療效相當(dāng)，不良反應(yīng)發(fā)生率卡泊芬凈組雖比米卡芬凈組稍高，但在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有差異，這和國(guó)外臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)報(bào)道［8］有一定差異。

在對(duì)兩組進(jìn)行不同治療時(shí)間的療效對(duì)比時(shí)發(fā)現(xiàn)，兩組中首選治療的有效率(卡泊芬凈:77.8%，米卡芬凈:81.2%)均高于挽救治療的有效率(卡泊芬凈:40.9%，米卡芬凈:37.5%)，這可能和患者基礎(chǔ)疾病的遷延發(fā)展以及錯(cuò)過了最佳的抗真菌治療時(shí)機(jī)有關(guān)。但由于本次用于統(tǒng)計(jì)分析的樣本數(shù)量較少，統(tǒng)計(jì)結(jié)果的總體代表性會(huì)受到限制，其差異的確認(rèn)還有待大樣本觀察統(tǒng)計(jì)的支持。

通過對(duì)兩組DDDs、DUI和DDC分析，說明我院臨床對(duì)卡泊芬凈和米卡芬凈的使用基本合理，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)二者在療效和不良反應(yīng)相當(dāng)?shù)那闆r下，米卡芬凈在經(jīng)濟(jì)學(xué)方面具有一定優(yōu)勢(shì)。值得臨床注意的是卡泊芬凈的首次負(fù)荷劑量為70 mg，這在其說明書上有明確的要求，臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格遵循適應(yīng)證和劑量使用。

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［3］沈楊，韓明哲，黃曉軍，等.米卡芬凈治療血液系統(tǒng)惡性疾病合并侵襲性真菌感染療效和安全性分析［J］.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2008，9(28):801-802.

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［7］徐英春，王澍，陳民鈞.輝瑞公司全球多中心酵母菌敏感性監(jiān)測(cè)結(jié)果［J］.中國(guó)抗感染雜志，2003，3:187-190.

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