魏紹震

(天津市第四醫(yī)院 天津 300222)

心房顫動(dòng)(Atrial fibrillation,Af)是臨床上最常見的心律失常之一。資料顯示,在一般人群中,房顫的患病率達(dá)0.4%～1%,且隨著年齡的增長(zhǎng)而增加,超過75歲者達(dá)10%;在心血管病患者達(dá)40%[1]。研究表明,炎癥和氧化應(yīng)激能引起心房的結(jié)構(gòu)和電生理重構(gòu),導(dǎo)致心房擴(kuò)張,心房有效不應(yīng)期縮短,是房顫發(fā)生和維持的基礎(chǔ)[2]。房顫的傳統(tǒng)治療主要是節(jié)律和心室率的控制,同時(shí)進(jìn)行合理的抗血栓治療。目前有較多證據(jù)支持非傳統(tǒng)的抗心律失常藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ARB)、他汀類藥物用于房顫的一級(jí)預(yù)防。

他汀類藥物,即羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,隨著基礎(chǔ)研究的深入及廣泛的臨床應(yīng)用,發(fā)現(xiàn)其除了調(diào)脂作用外,還具有抑制炎癥和抗氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能、抗血小板聚集、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊與抗心律失常作用。本文就他汀類藥物對(duì)心房纖顫的作用極可能機(jī)制作一綜述。

1 他汀類藥物抗心房纖顫的循證研究

1.1 他汀類藥物對(duì)繼發(fā)性Af的保護(hù)研究

Young-Xu等[3]最早對(duì)449例穩(wěn)定型冠心病患者(他汀治療組263例、對(duì)照組186例)進(jìn)行5年隨訪研究,共52例發(fā)生Af,其中治療組24例(占9%),對(duì)照組28例(占15%),發(fā)現(xiàn)他汀類藥物有獨(dú)立于調(diào)脂作用外的降低Af的發(fā)生率,并且存在明確的正性療效/劑量反應(yīng)關(guān)系。同樣,Hanna等[4]一項(xiàng)前瞻性、縱向、多中心的研究顯示他汀類藥物可以顯著降低左心功能不全患者的Af發(fā)病率(P<0.01),并且其療效與治療前患者血脂水平無(wú)關(guān),其預(yù)防Af的效應(yīng)明顯大于ACEI和β受體阻滯劑。然而,Adabag等[5]對(duì)13783例冠心病患者的回顧性研究顯示,他汀類藥物不能預(yù)防冠心病患者Af的發(fā)生,但可降低合并慢性心功能不全患者的Af發(fā)生率。這是目前同類項(xiàng)目中樣本量最大的研究,但由于是回顧性研究,難免存在局限性,故對(duì)于其在心功能代償?shù)墓谛牟』颊咧械淖饔萌孕枰M(jìn)一步大樣本、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。

Af是心臟外科手術(shù)的最多發(fā)的并發(fā)癥。許多研究表明,術(shù)前使用他汀類藥物能夠減少術(shù)后Af的發(fā)生率。Dotani等[6]最先報(bào)道了術(shù)前使用他汀類藥物與冠狀動(dòng)脈搭橋(CABG)術(shù)后Af發(fā)生率的降低有顯著相關(guān)性。Arribas-Lea等[7]隨訪觀察了102例冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后患者,發(fā)現(xiàn)術(shù)前應(yīng)用他汀類藥物能明顯降低術(shù)后Af的發(fā)生率。ARMYDA-3研究[8]是目前唯一一個(gè)研究他汀類藥物與術(shù)后Af關(guān)系的前瞻性隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究。結(jié)果顯示,阿托伐他汀組與安慰劑組相比顯著降低術(shù)后Af的發(fā)生率(35%VS57%,P=0.003),但大劑量阿托伐他汀(80mg/d)與低劑量(10mg/d)相比并不能進(jìn)一步降低Af發(fā)生率[9]。然而,最近一項(xiàng)對(duì)4044例心臟患者進(jìn)行的回顧性研究[10]卻未能證實(shí)術(shù)前應(yīng)用他汀類藥物能夠減少術(shù)后Af的發(fā)生率。

1.2 他汀類藥物對(duì)特發(fā)性Af的保護(hù)研究

Siu等[11]回顧了62例持續(xù)了3個(gè)月以上特發(fā)性Af患者,在成功電復(fù)律后平均隨訪44個(gè)月,他汀組比對(duì)照組表現(xiàn)出更低的Af復(fù)發(fā)率(他汀組40%,對(duì)照組84%,P=0.007)。Ozaydin等[12]的前瞻性隨機(jī)研究顯示,對(duì)Af持續(xù)48h以上的患者,阿托伐他汀能顯著降低Af的復(fù)發(fā)率。Humphries等[13]的研究顯示,雖然單獨(dú)他汀類藥物治療和電復(fù)律后Af復(fù)發(fā)之間無(wú)相關(guān)性,但使用他汀類藥物可顯著降低同時(shí)服用β受體阻滯劑患者的Af復(fù)發(fā)率。因此,客觀的評(píng)價(jià)他汀類藥物對(duì)Af電復(fù)律后的預(yù)防作用,需要雙盲大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)及更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪,同時(shí)還需觀察其與其它藥物聯(lián)合使用的療效。

2 他汀類藥物抗心房纖顫的作用機(jī)制

他汀類藥物抗Af作用是多種機(jī)制綜合作用的結(jié)果。他汀類藥物通過抑制炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng),抑制腎素－血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活,延緩心肌組織重構(gòu)和電重構(gòu),從而減少Af發(fā)生和持續(xù)時(shí)間。此外,有資料顯示,他汀可以改變心臟離子通道及載體,改善自主神經(jīng)功能等環(huán)節(jié)發(fā)揮抗Af作用。

2.1 抗炎和抗氧化應(yīng)激作用

目前,眾多研究結(jié)果顯示,炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激是Af發(fā)生、復(fù)發(fā)和持續(xù)的最主要因素[14]。炎癥可造成心肌細(xì)胞變性、壞死、凋亡,使心肌的非均一性增加及傳導(dǎo)速度減慢,有利于折返的形成,從而促進(jìn)Af的發(fā)生和持續(xù)。C反應(yīng)蛋白(CRP)作為重要的炎癥標(biāo)志物,目前已證實(shí)其在陣發(fā)性和持續(xù)性Af時(shí)均高于正常對(duì)照組,且持續(xù)性Af要比陣發(fā)性Af時(shí)更高。Kumagai等[15]進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明他汀類藥物可以降低CRP水平,延長(zhǎng)心房有效不應(yīng)期,縮短房顫時(shí)間。

氧自由基可造成心房肌細(xì)胞線粒體功能改變,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、間質(zhì)纖維增生,引發(fā)結(jié)構(gòu)重構(gòu)。氧自由基增多與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH)氧化酶、黃嘌呤氧化酶活性增加等因素有關(guān)。他汀類藥物通過抑制racl、nox-1等NADPH氧化酶復(fù)合物亞單位,激活過氧化氫酶而減少活性氧簇生成,最終達(dá)到抗氧化作用[16]。

2.2 抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活性

RAS活性增強(qiáng),尤其是血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)對(duì)心肌、血管平滑肌及成纖維細(xì)胞均有一定地促生長(zhǎng)作用,導(dǎo)致心房重構(gòu)及纖維化,從而形成Af發(fā)生的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。AngⅡ也能引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載,導(dǎo)致傳導(dǎo)的不均一性,易發(fā)生Af。Af患者的心房組織內(nèi)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的過度表達(dá)也會(huì)誘導(dǎo)心房肌細(xì)胞凋亡及纖維化。Luo JD等[17]研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可使ACE的活性降低36%,AngⅡ的產(chǎn)生減少11%,從而延緩心房重構(gòu),減少Af發(fā)生。他汀類藥物作用于RAS系統(tǒng)的分子生物學(xué)機(jī)制與其對(duì)氧化應(yīng)激信號(hào)傳導(dǎo)通路的作用密切相關(guān)[18]。

2.3 改變心臟離子通道和載體

他汀類藥物通過減少心臟細(xì)胞膜的膽固醇含量,調(diào)節(jié)脂肪酸組成及膜成分蛋白的活性,穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜電位,發(fā)揮抗心律失常作用。Bolotina等[19]兔主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞觀察到洛伐他汀可將由Ca2+激活的K+通道開放率提高9倍。商麗華等[20]發(fā)現(xiàn)普伐他汀可以顯著增加快速起搏的心房肌瞬時(shí)外向鉀電流,但對(duì)L-型鈣電流無(wú)顯著影響,其可使動(dòng)作電位時(shí)程有所延長(zhǎng)但不具顯著性。2007年,Vaquero[21]發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可濃度依賴性阻斷鉀通道電流,而辛伐他汀可頻率依賴性阻斷L-型鈣通道電流?？梢?各種他汀類藥物作用也不盡相同。

2.4 改善自主神經(jīng)功能

目前研究認(rèn)為自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)紊亂是Af發(fā)生與維持的重要影響因素。他汀類藥物通過改善自主神經(jīng)功能而影響Af的發(fā)生與維持。Pliquett等[22]發(fā)現(xiàn)大劑量斯托伐他汀可顯著降低心力衰竭兔的交感神經(jīng)活性,提高心率變異性。另有報(bào)道,外科術(shù)后患者應(yīng)用他汀類藥物可減低術(shù)后交感神經(jīng)興奮性[23],對(duì)減少Af發(fā)生起一定預(yù)防作用。

3 結(jié)語(yǔ)

目前臨床研究顯示,他汀類藥物具有一定預(yù)防Af發(fā)生和復(fù)發(fā)的作用,但其具體作用機(jī)制尚未完全明確,還需要大規(guī)模、雙盲、前瞻性的研究來(lái)證實(shí)。

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