呂 強, 殷長軍

隨著我國的工業(yè)化進程，膀胱癌的發(fā)病率越來越高。在我國，膀胱癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)第一高發(fā)的惡性腫瘤。在美國，每年約有600 000的新發(fā)病例，居男性腫瘤發(fā)病率的第四和女性腫瘤發(fā)病率的第十位。大多數(shù)(75%～80%)膀胱癌患者初診時為非肌層浸潤性(nonmuscle invasive bladder cancer, NMIBC),其特點是容易復發(fā)，1年與5年的復發(fā)率分別為15%～61%、31%～78%。復發(fā)的患者中，約20%出現(xiàn)腫瘤惡性度增高，肌層浸潤[1]。所以，膀胱癌是治療成本較高的一類腫瘤，給社會和家庭帶來沉重的經濟負擔。對于高復發(fā)的原因，目前認為主要有以下四個因素：(1)不完全的腫瘤切除；(2)腫瘤細胞的再種植；(3)微腫瘤的生長；(4)新發(fā)腫瘤。 因此，對于非肌層浸潤性膀胱癌，早期準確診斷、徹底治療以及術后密切隨訪尤為重要。膀胱鏡和尿脫落細胞檢查對高危人群的診斷和術后患者的隨訪觀察仍是金標準，近年來隨著腔內設備及相關的光學、影像技術迅猛發(fā)展，一些新技術在膀胱癌的診斷中得到應用。

1 光動力學診斷技術 (photodynamic diagnosis, PDD)

PDD膀胱檢查技術也稱為光動力學或熒光膀胱鏡檢查術， 近幾年在歐美得到廣泛應用。其原理是光敏劑的熒光定位效應。光敏劑灌注膀胱后，由于正常組織和腫瘤組織的不同生化代謝特性，腫瘤組織可選擇性地吸收并潴留特異的光敏劑，在特定波長的激光照射下，光敏劑發(fā)生一系列光化學反應。比如選用波長為280～440 nm的藍光激發(fā)后，腫瘤組織表面發(fā)出典型的紅色熒光，在熒光膀胱鏡下可以較容易地將腫瘤從正常組織中區(qū)分開來，從而提高腫瘤病灶的診斷率。目前常用的光敏劑有3種：5-氨基酮戊酸(5-aminolaevulinic acid ,5-ALA)、金絲桃素(Ypericin) 、 氨基酮戊酸己酯(Hexaminolevulinate ,HAL)。

一些臨床試驗已初步證實熒光膀胱鏡術是一種優(yōu)于普通白光膀胱鏡術(white light cysto-scopy ,WLC)的新技術,特別是對于原位癌(carcinoma in Situ, CIS)的診斷[2-3]。一項基于27組臨床研究的META分析表明 PDD有著較高的敏感性，與WLC比較，分別為92%對71%[4]。在常規(guī)膀胱鏡檢查及經尿道膀胱腫瘤電切術(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)后，應用藍光PDD技術發(fā)現(xiàn)約49%的患者存在腫瘤殘留，推測其原因，一是WLC檢查技術遺漏了一些病灶；二是電切的范圍欠精確。而PDD技術提高了腫瘤病灶與正常黏膜的對比性，有助于準確地辨別腫瘤生長范圍[5]。歐洲的一項多因素的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，PDD能夠多發(fā)現(xiàn)20%的腫瘤病灶，23%的CIS[6]。為了評估其在腫瘤復發(fā)和進展中的作用,在以5-ALA為光敏劑的臨床隨機對照試驗中，發(fā)現(xiàn)行TURBT術的患者中，PDD組具有較少的腫瘤殘留和較長的無復發(fā)生存率[7]。與WLC相比，其1年無復發(fā)生存率高15.8%～27%，2年的無復發(fā)生存率高12%～15%[6]。目前，PDD技術對于腫瘤進展及患者生存率的長期影響還沒有明確的結論。

因此，歐洲泌尿外科指南指出：PDD可以提高膀胱癌的診斷率，特別是對CIS患者的早期診斷更有益處?？紤]到經濟因素，推薦對于尿細胞學陽性而WLC陰性的患者和具有高危因素的患者(T1G3、懷疑CIS)行PDD檢查和隨訪。但PDD技術也存在一定的局限性，比如檢查前需光敏劑灌注，存在過敏及增加感染的風險；特異性相對低，對感染性病灶、近期行TURBT術及卡介苗(BCG)灌注后的黏膜改變難以與腫瘤病灶區(qū)分。

2 窄光影像技術(narrow-band imaging,NBI)

NBI是一種新型的內鏡下光學成像技術，可見光通過透鏡濾過為波長為415 nm的藍光和540 nm的綠光窄波，其穿透深度在0.15～0.30 mm，黏膜內血紅蛋白可優(yōu)先吸收此窄波，從而能夠細微地反映毛細血管和黏膜表面變化，提高了病變部位與正常黏膜的對比性和可視性[8]。臨床上NBI內鏡技術已逐漸應用于食管、結直腸等消化道疾病的診斷。 對于診斷結腸的腺瘤、重度不典型增生、Barrett’s 食管的上皮化生具有獨特優(yōu)勢[9]。目前，對于其在膀胱癌診斷中的作用報道還不多。Bryan等[10]研究了復發(fā)性膀胱癌患者行WLC后再應用NBI技術行膀胱鏡檢查，在12例患者中又發(fā)現(xiàn)了15處病灶。Herr 等[11]隨訪了427例非肌層浸潤的膀胱癌患者，103例復發(fā)患者中12例(12%)是利用NBI技術來幫助確診的。Tatsugami 等[12]的一個前瞻對照研究顯示NBI技術對診斷所有膀胱癌和CIS患者的敏感性分別為92.7%和70.9%，特異性分別為89.75%和74.5%。對于尿細胞學陽性和陰性膀胱癌患者，NBI的敏感性分別為98.4%對85.4%，特異性為85% 對82%[13]。

與PDD相比，NBI技術的學習曲線較短，操作時不需要用光敏劑，在節(jié)約成本的同時，也提高了腫瘤的診斷率。但是此技術也存在假陽性率較高的缺陷，對于感染性病變、BCG灌注后改變及術后瘢痕的鑒別診斷效率還有待于長期循證醫(yī)學的研究。

3 光學結合的體層影像技術(optical coherence tomography,OCT)

光學結合的體層影像技術是一種具有高分辨率的體層影像技術。利用近紅外線光和其獨特的反向散射模式來檢測組織的微結構特性，其原理與B超類似，不過用光來替代超聲波。作為一種可視化的檢查手段，此技術可以觀察到黏膜下1～2 mm的組織結構，是膀胱癌一個新的診斷手段[14-15]。

研究顯示， OCT對于膀胱良惡性病變的敏感性為100%，特異性為39%。作為一種無創(chuàng)診斷技術，OCT對于固有層以下的腫瘤浸潤有著很好的辨別。Karl 等[16]納入了52例擬行膀胱鏡下活檢或是TURBT患者，常規(guī)白光膀胱鏡檢查發(fā)現(xiàn)166處可疑病灶，所有可疑病灶行OCT檢查后，組織標本送病理。結果顯示OCT對腫瘤的敏感性為100%；對浸潤至固有層以下的腫瘤的敏感性為100%，特異性為65%。Goh等[17]的研究則顯示OCT對于肌層浸潤性膀胱癌的陰性預測值為100%。

OCT的優(yōu)勢在于其是一種無創(chuàng)的、實時的高分辨率影像技術，可以提供瘤體的浸潤深度，有助于提高患者術前臨床病理分期的準確性。其不是一種篩查手段，更適于結合PDD與NBI技術，對局部的可疑病灶進行深入分析。然而此技術的特異性還不夠高，空間分辨率相對低，可視化下層次的判定還有一定難度，對于膀胱壁斷裂、術后瘢痕及膀胱癌肉芽腫性病變患者存在假陽性。

4 拉曼光譜技術(raman spectroscopy,RM)

拉曼光譜技術是一種可以定量和定性地檢測組織分子成分的新技術。此光學技術的原理來源于拉曼效應或稱為非彈性閃射效應。拉曼分子影像(Raman molecular imaging，RMI) 是拉曼光譜分子化學分析與高分辨率的數(shù)字微鏡下可視技術的有機結合[18]。 1995年, Feld等首次將此技術用于膀胱癌患者的檢查 。Stonel等[19]利用此技術構建了一個包含正常膀胱、CIS、G1/G2/G3膀胱癌的拉曼光譜診斷檢測平臺，并在隨后的研究中證實拉曼分子影像具有較高的敏感性和特異性。Shapiro等[20]調查了340份尿樣，其中包括92例低級別、132例高級別膀胱癌患者。發(fā)現(xiàn)與良性組織比較，腫瘤細胞存在一個獨特的峰值。從上皮細胞獲得的分子信號在膀胱癌的診斷敏感性為92%(其中高級別腫瘤的敏感性為100%)，特異性為91%。信號的峰值與腫瘤的級別相關，在低級別腫瘤中為73.9%,高級別為98.5%。

RMI需要特殊的設備及技術人員，在膀胱癌的體內診斷方面還需與各種腔內器械相結合，因此，離臨床的廣泛應用還有一段距離。

5 模擬內腔鏡技術(virtual cystoscopy,VC)

隨著影像技術及相關配套軟件的進步，實時模擬腔鏡技術在膀胱癌的診斷中得到長足的發(fā)展。目前應用較多的是CT模擬腔鏡(computerised tomography,CTVC)，MRI模擬腔鏡(magne-tic resonance imaging,MRVC)，B超模擬腔鏡(USVC)。Qu等[21]運用meta分析的方法比較了三者的診斷價值，其敏感性分別為93.9%、90.8%、77.9%；其特異性為98.1%、94.8%和96.2%，認為CTVC與MRVC的診斷價值高于B超，其中CTVC具有更高的效率。此技術一般只能發(fā)現(xiàn)大于5 mm的病灶，對于一些扁平病灶如CIS, 其診斷價值有限[22]。另外其較強的放射電離效應也限制了其作為一種常規(guī)的檢查和隨訪手段。

6 內窺鏡下的微鏡技術(endoscopic microscope,EM)

EM是一種新的、低成本、高分辨率的微鏡技術，可以獲得上皮細胞形態(tài)的熒光影像。作為一種可以在內鏡下實時獲取組織信息的分子影像技術，其在臨床上開始了實驗性應用[23]。內鏡下使1.4～2.6 mm直徑的細針穩(wěn)固地獲取足夠清晰的影像至關重要。進一步提高其與內鏡設備的兼容性可以提高其對膀胱癌、食管癌等上皮腫瘤的診斷價值。

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