睪丸扭轉(zhuǎn)是由于睪丸、精索本身的解剖異常或活動(dòng)度增大所造成的常見的泌尿男科急癥,可發(fā)生在任何年齡的男性,但好發(fā)于青春期和青春前期[1]。Ringdahl等[2]報(bào)道25歲以下男性睪丸扭轉(zhuǎn)的發(fā)生率約為1/4000,由于誤診率高,睪丸切除率高,已經(jīng)成為青年男性喪失睪丸最主要的原因之一[3]。睪丸扭轉(zhuǎn)對(duì)患側(cè)睪丸的損傷毋庸置疑,近年來國內(nèi)外眾多學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn),單側(cè)睪丸扭轉(zhuǎn)也可能會(huì)對(duì)對(duì)側(cè)睪丸造成損傷[4-7],也有學(xué)者認(rèn)為睪丸扭轉(zhuǎn)對(duì)于對(duì)側(cè)睪丸無顯著影響[6,8]。睪丸扭轉(zhuǎn)是否會(huì)對(duì)生育能力造成影響目前仍不明確,現(xiàn)對(duì)該方面的研究進(jìn)行總結(jié)。
精液分析是衡量男性生育能力的重要指標(biāo)。世界衛(wèi)生組織對(duì)精液質(zhì)量的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括:精子計(jì)數(shù)、精子活力、精子形態(tài)學(xué)、精子功能和精漿生化等幾個(gè)方面。Krarup[9]研究發(fā)現(xiàn)有 40% ~90%的單側(cè)睪丸扭轉(zhuǎn)患者精液異常。Arap等[10]隨訪了48例在1989~2002年發(fā)生單側(cè)睪丸扭轉(zhuǎn)并經(jīng)過手術(shù)治療的患者,選取其中年齡>16歲且無性生活史及精神疾病史的24例患者,對(duì)其精液進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)其平均精子計(jì)數(shù)在正常范圍內(nèi)。15例行睪丸切除術(shù)的患者中有3例(21%),9例行扭轉(zhuǎn)復(fù)位和睪丸固定術(shù)的患者中有3例(33%)存在精子減少的問題,行睪丸切除術(shù)的患者精子活力要優(yōu)于行扭轉(zhuǎn)復(fù)位和睪丸固定術(shù)的患者。根據(jù)世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn),這兩組患者的平均精子形態(tài)學(xué)均存在異常。這個(gè)結(jié)果與Kruger等[11]在1988年所作研究的結(jié)論基本一致,這表明單側(cè)睪丸扭轉(zhuǎn)經(jīng)過治療后,部分患者生育能力受到影響。傅廣波等[12]通過對(duì)10例(16~45歲)單側(cè)睪丸扭轉(zhuǎn)壞死行睪丸切除術(shù)的患者進(jìn)行隨訪,精液常規(guī)檢測(cè)后發(fā)現(xiàn),術(shù)后3周時(shí)精液中精子計(jì)數(shù)、精子活率和精子活力較正常標(biāo)準(zhǔn)明顯降低,12周有好轉(zhuǎn),26周時(shí)基本恢復(fù)正常。說明單側(cè)睪丸切除后,健側(cè)睪丸經(jīng)歷了一個(gè)損傷、修復(fù)的過程,最終能代償其生精功能。而睪丸扭轉(zhuǎn)對(duì)于精液質(zhì)量的影響還與扭轉(zhuǎn)持續(xù)的時(shí)間有關(guān),精液質(zhì)量發(fā)生顯著性降低的患者通常是扭轉(zhuǎn)持續(xù)時(shí)間﹥8 h以上者[13]。
睪丸扭轉(zhuǎn)影響精液質(zhì)量的機(jī)制目前尚不明確,有學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)可能與生殖細(xì)胞大量凋亡有關(guān)。Turner等[14]用雄性SD大鼠建立單側(cè)睪丸扭轉(zhuǎn)模型,比較單側(cè)睪丸扭轉(zhuǎn)后對(duì)側(cè)睪丸質(zhì)量、生殖細(xì)胞凋亡指數(shù)、單倍體細(xì)胞百分比和平均曲細(xì)精管直徑,結(jié)果發(fā)現(xiàn),大鼠單側(cè)睪丸扭轉(zhuǎn)720°2 h對(duì)側(cè)睪丸無明顯改變,但扭轉(zhuǎn)時(shí)間達(dá)6 h后,對(duì)側(cè)睪丸質(zhì)量減輕,凋亡細(xì)胞增多,單倍體細(xì)胞百分比和平均曲細(xì)精管直徑下降。在正常睪丸中,50%~60%是單倍體細(xì)胞,代表的是成熟精細(xì)胞和精子[15]。在發(fā)生質(zhì)量減輕的睪丸中,通過流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn),單倍體DNA細(xì)胞峰前出現(xiàn)高大的凋亡峰,其余各細(xì)胞峰明顯低平,說明各級(jí)精母細(xì)胞都有減少,尤以單倍體和四倍體細(xì)胞明顯,提示凋亡細(xì)胞以精子和初級(jí)精母細(xì)胞為主。原位末端標(biāo)記法檢測(cè)可見睪丸曲細(xì)精管結(jié)構(gòu)不均,各級(jí)生精細(xì)胞減少,靠近精曲小管腔面凋亡細(xì)胞增多,生精上皮變薄,層次減少,細(xì)胞排列紊亂,凋亡細(xì)胞呈棕褐色,以精子細(xì)胞和初級(jí)精母細(xì)胞為主,平均曲細(xì)精管直徑明顯變細(xì)。該研究提示單側(cè)睪丸扭轉(zhuǎn)后可產(chǎn)生與扭轉(zhuǎn)時(shí)間相關(guān)的對(duì)側(cè)睪丸損害,導(dǎo)致生殖細(xì)胞大量凋亡,從而引起生精功能降低。
近年來,在對(duì)凋亡相關(guān)基因的研究中發(fā)現(xiàn),F(xiàn)as/Fasl、Bcl-2/Bax等基因在睪丸扭轉(zhuǎn)復(fù)位后在健側(cè)睪丸表達(dá)增強(qiáng),可誘導(dǎo)生殖細(xì)胞的凋亡[16,17]。Bcl-2 基因家族是細(xì)胞凋亡的重要調(diào)控基因,其中Bcl-2可與Bax形成異源二聚體發(fā)揮抑制凋亡作用,而Bax可與自身形成同源二聚體促進(jìn)凋亡。Yang等[18]認(rèn)為細(xì)胞對(duì)死亡信號(hào)的敏感性取決于細(xì)胞內(nèi)Bax/Bcl-2競爭性的二聚體化過程。Saikuma等[19]發(fā)現(xiàn)在缺氧等凋亡誘導(dǎo)因素存在下,Bax蛋白從胞質(zhì)中易位到線粒體外膜上形成蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)孔,導(dǎo)致線粒體膜間腔內(nèi)細(xì)胞色素 C和凋亡誘導(dǎo)因子釋放,細(xì)胞發(fā)生凋亡。Bcl-2則通過競爭抑制Bax所介導(dǎo)的線粒體膜蛋白通道的形成,發(fā)揮抑凋亡作用[20]。劉子明等[16]將 30只成年健康SD雄性大鼠隨機(jī)分成扭轉(zhuǎn)組(15例)和對(duì)照組(15例),建立單側(cè)睪丸扭轉(zhuǎn)復(fù)位動(dòng)物模型(720°,2 h),術(shù)后3 d取手術(shù)側(cè)睪丸,采用原位末端標(biāo)記法檢測(cè)生殖細(xì)胞凋亡,免疫組化SP法檢測(cè)Bcl-2/Bax蛋白表達(dá)。與對(duì)照組相比,扭轉(zhuǎn)組手術(shù)側(cè)睪丸生殖細(xì)胞凋亡顯著增多,Bax表達(dá)顯著升高,Bcl-2表達(dá)顯著降低。這提示生殖細(xì)胞凋亡與Bcl-2/Bax表達(dá)存在著某種關(guān)聯(lián)性,表明Bcl-2/Bax很可能參與了對(duì)患側(cè)睪丸扭轉(zhuǎn)復(fù)位后生殖細(xì)胞凋亡的調(diào)控過程[21]。目前對(duì)于生殖細(xì)胞凋亡的機(jī)制尚不十分清楚。Lysiak等[22]認(rèn)為睪丸扭轉(zhuǎn)復(fù)位存在缺血/再灌注損傷,此過程中產(chǎn)生的氧自由基和某些線粒體相關(guān)蛋白分子啟動(dòng)了生殖細(xì)胞的凋亡機(jī)制。
睪丸有兩大功能:合成雄激素和生成精子。前者受垂體分泌的促黃體生成激素(luteinizing hormone,LH)調(diào)控,而后者受垂體分泌的促性腺激素(follicle-stimulating hormone,F(xiàn)SH)和睪丸分泌的睪酮共同調(diào)控。LH作用于睪丸的Leydig細(xì)胞,使其合成與分泌睪酮,因此睪酮能反映睪丸的雄激素分泌功能。Sertoli細(xì)胞在FSH的作用下合成與分泌抑制素B(inhibin B,INH B),因此血清INH B能反映Sertoli細(xì)胞的功能[23],間接反映睪丸生成精子的功能。血清INH B的降低提示睪丸生精能力的受損。
Romeo等[24]隨訪了20例發(fā)生睪丸扭轉(zhuǎn)超過5年的患者(平均年齡13.6歲),其中8例因?yàn)榕まD(zhuǎn)睪丸壞死,行睪丸切除術(shù),12例扭轉(zhuǎn)睪丸尚未徹底壞死,而行扭轉(zhuǎn)復(fù)位及睪丸固定術(shù)。檢測(cè)患者血清中的FSH、LH、睪丸分泌的睪酮和INH B的水平,發(fā)現(xiàn)所有患者FSH、LH和睪丸分泌的睪酮均在參考范圍內(nèi)。INH B的水平較正常值顯著降低,但在行睪丸切除術(shù)和扭轉(zhuǎn)復(fù)位后睪丸固定術(shù)的患者中無顯著差異。而在Arap等[10]的研究中發(fā)現(xiàn),F(xiàn)SH水平在睪丸切除組的患者中顯著高于扭轉(zhuǎn)復(fù)位組的患者。LH在行睪丸切除組中顯著高于正常對(duì)照組,而在睪丸切除組和扭轉(zhuǎn)復(fù)位組中以及行扭轉(zhuǎn)復(fù)位組和正常對(duì)照組中無顯著性差異。睪酮在兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組的平均水平高于正常對(duì)照組,但是仍在正常范圍內(nèi),而在兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組之間并無顯著性差異。這兩個(gè)研究表明發(fā)生睪丸扭轉(zhuǎn)后,患者血清中INH B下降,而FSH、LH和睪丸分泌的睪酮均維持在正常范圍內(nèi),這也與臨床觀察的結(jié)果基本一致,患者的第二性征并沒有受到明顯影響,但是部分患者的確表現(xiàn)出不育的癥狀,提示其生精功能受到影響。
抗精子抗體(antisperMantibodys,AsAb)是血-睪屏障被各種機(jī)制破壞,導(dǎo)致精子免疫性抗原暴露于免疫系統(tǒng),最終誘發(fā)免疫反應(yīng),產(chǎn)生炎性反應(yīng)而形成的[25],AsAb可影響精卵的結(jié)合和胚胎的發(fā)育而引起不育。精子產(chǎn)生于睪丸的精曲小管內(nèi),精曲小管的基膜和支持細(xì)胞緊密連接構(gòu)成血-睪屏障,由于血睪屏障的保護(hù)作用,各級(jí)生精細(xì)胞與免疫系統(tǒng)隔絕而不被識(shí)別,睪丸成為免疫豁免器官。因此,精子對(duì)于機(jī)體的免疫系統(tǒng)來說是外源性抗原,正常情況下,精子抗原不會(huì)引起自身免疫反應(yīng),也不會(huì)產(chǎn)生AsAb。但長時(shí)間缺血缺氧時(shí),血睪屏障可能嚴(yán)重受損,此時(shí)免疫反應(yīng)就可能參與術(shù)后較長時(shí)期內(nèi)的損傷過程。
人類AsAb主要分為:IgA、IgG和IgM三個(gè)亞型。和其他的抗體一樣,在體內(nèi)首先產(chǎn)生的是IgM類,之后轉(zhuǎn)變?yōu)镮gG類,并可在機(jī)體內(nèi)長期存在。這三類AsAb在導(dǎo)致免疫性不育的機(jī)制中,針對(duì)各自不同的抗原所起到的作用也各不相同。IgA類的AsAb主要存在于精液中,是一種精子凝集抗體,可引起精子穿透宮頸黏液的能力降低,是AsAb導(dǎo)致不育的主要機(jī)制之一。IgG類的AsAb主要存在于血清中,是一種精子制動(dòng)抗體,單純的IgG陽性,并不會(huì)影響男性的生育能力[26]。IgM類的AsAb可以固定補(bǔ)體,介導(dǎo)細(xì)胞溶解,促進(jìn)精子凝集,從而影響精子功能。由于精漿中存在特異的補(bǔ)體抑制物,精子表面即使結(jié)合有IgM類的AsAb,也不會(huì)明顯影響精子功能。
Ko?ar等[27]發(fā)現(xiàn)持續(xù)扭轉(zhuǎn)﹥ 12 h 可能造成血睪屏障的嚴(yán)重破壞,引起持久的自體免疫反應(yīng),導(dǎo)致AsAb的形成。此時(shí)自身抗體就可能攻擊對(duì)側(cè)睪丸,形成抗原抗體復(fù)合物而沉積于精曲小管基膜及間質(zhì)區(qū),并進(jìn)一步通過激活補(bǔ)體等后續(xù)免疫殺傷效應(yīng)造成靠近此區(qū)域的各級(jí)生精細(xì)胞損傷[28]。在 Arap等[11]的研究中發(fā)現(xiàn),行睪丸切除術(shù)和扭轉(zhuǎn)復(fù)位后行睪丸固定術(shù)的患者其血清中的AsAb檢出率均高于正常對(duì)照組,然而并無顯著性差異,在這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組之間比較,也無顯著性差異。而傅廣波等[12]的研究發(fā)現(xiàn),術(shù)后3~6周,患者血清中的AsAb升高明顯,隨后隨時(shí)間推移而下降,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
睪丸扭轉(zhuǎn)是否會(huì)影響男性的生育能力并引起不育,目前尚存在很多爭議。睪丸扭轉(zhuǎn)后決定扭轉(zhuǎn)睪丸能否保留的最重要的兩個(gè)因素為扭轉(zhuǎn)的度數(shù)和扭轉(zhuǎn)持續(xù)的時(shí)間。對(duì)于睪丸切除術(shù)和扭轉(zhuǎn)復(fù)位術(shù)兩種手術(shù)方式的選擇,現(xiàn)階段還沒有明確的證據(jù)提示哪一種更好一些。因此,早期診斷和及時(shí)的手術(shù)治療成為了保留扭轉(zhuǎn)睪丸的關(guān)鍵。早期的診斷和治療可以通過對(duì)加強(qiáng)醫(yī)學(xué)生和內(nèi)科醫(yī)師的培訓(xùn)來實(shí)現(xiàn),而對(duì)于睪丸扭轉(zhuǎn)早期表現(xiàn)的發(fā)現(xiàn),則需要對(duì)全面人口普及相關(guān)知識(shí)。對(duì)側(cè)睪丸的損害雖然有據(jù)可查,但目前仍未引起足夠的重視,實(shí)驗(yàn)測(cè)試及預(yù)防方法仍有待于臨床應(yīng)用。
[1]Currie BG,Kern TB,Hagan BE,etal.Torsion of the testis[J].Med JAust,1989,151(10):568-574.
[2]Ringdahl E,Teague L.Testicular torsion[J].AMFaMPhysician,2006,74(10):1739-1743.
[3]Dunne PJ,O'Loughlin BS.Testicular torsion:time is the enemy[J].Aust N Z JSurg,2000,70(6):441-442.
[4]Savas C,Ozogul C,Karaoz E,etal.Isehemia,whether froMligafion or torsion,causes ultrsstructural changes on the contralateral testis[J].Scand JUrol Nephrol,2002,36(4):302-306.
[5]Paredes Esteban RM,Ramirez Chamond R,Carraczo Anon J,etal.Experimental testicular torsion:its effect on the contralateral testicle[J].Cir Pediatr,1999,12(4):152-154.
[6]Aydin S,U?ra?S,Odaba?O,etal.Experimental testicular torsion and its effects on the contralateral testicle[J].Int Urol Nephrol,1997,29(6):661-665.
[7]Aydin S,Ugras S,Odabas O,etal.Experimental testicular torsion and its effects on the eontralateral testicle[J].Int Urol Nephrol,1997,29(6):661-665.
[8]Tarhan F,Yildiz K,Kuyumcuo¨glu U.An enigma:contralateral effects of experimental unilateral testicular torsion[J].Int Urol Nephrol,1996,28(3):359-366.
[9]Krarup T.The testes after torsion[J].Br JUrol,1978,50(1):43-46.
[10]Arap MA,Vicentini FC,Cocuzza M,etal.Late hormonal levels,semen parameters,and presence of antisperMantibodies in patients treated for testicular torsion[J].JAndrol,2007,28(4):528-532.
[11]Kruger TF,Acosta AA,Simmons KF,etal.Predictive value of abnormal sperMmorphology in in vitro fertilization[J].Fertil Steril,1988,49(1):112-117.
[12]傅廣波,湯鵬,徐宗源,等.單側(cè)睪丸扭轉(zhuǎn)術(shù)后健側(cè)睪丸功能的研究[J].中國男科學(xué)雜志,2008,22(4):46-49.
[13]Brasso K,Andersen L,Kay L,etal.Testicular torsion:a follow-up study[J].Scand JUrol Nephrol,1993,27(1):1-6.
[14]Turner TT,Tung KS,Tomomasa H,etal.Acute testicular ischemia results in gerMcell-specific apoptosis in the rat[J].Biol Reprod,1997,57(6):1267-1274.
[15]Salman AB,Okur DH,Tanyel FC,etal.DNA flow cytometry reveals depressed spermatogenetic activity in the contralateral testis within 24 h of ipsilateral spermatic cord torsion independently of the presence of the testis and epididymis[J].Eur Urol,1998,34(4):377-381.
[16]劉子明,鄭新民,李世文,等.大鼠睪丸扭轉(zhuǎn)后生殖細(xì)胞凋亡與Bcl-2/Bax基因表達(dá)[J].中華男科學(xué),2003,9(1):40-42.
[17]Hu JH,Jiang J,Ma YH,etal.Enhancement of gerMcell apoptosis induced by ethanol in transgenic mice overexpressing Fas ligand[J].Cell Res,2003,13(5):361-367.
[18]Yang E,Zha J,Jockel J,etal.Bad,a heteradimeric partner for Bcl-XL and Bcl-2,displace Bax and promotes cell death[J].Cell,1995,80(2):285-291.
[19]Saikuma P,Dong Z,Weinberg JM,etal.Mechanisms of cell death in hypoxia/reoxygenation injury[J].Oncogene,1998,17(25):3341-3347.
[20]Yang J,Lin X,Bhalla K,etal.Prevention of apoptosis by Bcl-2:release of cytochrome c froMmitochondria blocked[J].Science,1997,275(5303):1129-1132.
[21]Somuncu S,Cakmak M,Erdogan S,etal.Protective effects of trapidil in ischemia-reperfusion injury due to testicular torsion and detorsion:an experimental study[J].Int JUrol,2006,13(5):601-605.
[22]Lysiak JJ,Nguyen QA,Turner TT,etal.Peptide and nonpeptide reactive oxygen scavengers provide partial rescue of the testis after torsion[J].JAndrol,2002,23(3):400-409.
[23]Andersson AM,Carlsen E,Petersen JH,etal.Variation in levels of seruMinhibin B,testosterone,estradiol,luteinizing hormone,follicle-stimulating hormone,and sex hormone-binding globulin in monthly samples froMhealthymen during a 17-month period:possible effects of seasons[J].Clin Endo Metab,2003,88(2):932-937.
[24]Romeo C,Impellizzeri P,Arrigo T,etal.Late hormonal function after testicular torsion[J].JPediatr Surg,2010,45(2):411-413.
[25]Krapez JA,Hayden CJ,Rutherford AJ,etal.Survey of the diagnosis and management of antisperMantibodies[J].HuMReprod,1998,13(12):3363-3367.
[26]Hjort T.AntisperMantibodies and infertility:an unsolvable question[J].HuMRepmd,1999,14(10):2423-2426.
[27]Ko?ar A,Küpeli B,Al?igir G,etal.Immunologic aspect of teaticular torsion:detection of antispeMantibodies in contmlateml testicle[J].Eur Urol,1999,36:640-644.
[28]Rahimi A,Sepehti H,Pakravesh J,etal.Quantification of C3 and C4 in infertilemen with antisperMantibody in their seminal plasma[J].AMJReprod Immunol,1999,41(5):330-336.