劉曉婷，張玢，王敏，阿麗塔，張燕舞，許培揚（中國醫(yī)學科學院醫(yī)學信息研究所，北京市100005）

腫瘤疫苗研發(fā)信息分析

劉曉婷＊，張玢，王敏，阿麗塔，張燕舞，許培揚#（中國醫(yī)學科學院醫(yī)學信息研究所，北京市100005）

目的：為我國相關研究機構和企業(yè)研發(fā)腫瘤疫苗提供依據(jù)。方法：選取Pharmaproject藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫作為分析數(shù)據(jù)源，采用統(tǒng)計學方法對目前已上市的腫瘤疫苗和在研腫瘤疫苗的基本信息進行分析。結果：目前上市的腫瘤疫苗包括膀胱癌疫苗、宮頸癌疫苗、結腸癌疫苗和黑色素瘤疫苗；進行腫瘤疫苗研發(fā)的國家主要集中在發(fā)達國家；研究人員關注較多的疫苗是黑色素瘤疫苗，其次是乳腺癌疫苗和前列腺癌疫苗。結論：我國應加大腫瘤疫苗的研發(fā)力度；研究機構和企業(yè)應積極地與開展該研究的國際制藥公司合作，學習國際先進的研發(fā)模式和流程；科研機構和企業(yè)之間應開展技術交流，加快腫瘤疫苗的產(chǎn)業(yè)化進程。

腫瘤疫苗；信息分析；研發(fā)

腫瘤是當今世界一個重要醫(yī)學難題，對全球經(jīng)濟發(fā)展、社會穩(wěn)定和人民健康造成了嚴重危害。而今，醫(yī)學科技革命特別是生物技術迅猛發(fā)展，為改善和提高人類生活質(zhì)量發(fā)揮了關鍵作用。疫苗作為一種生物技術藥物，在抗感染性疾病方面不斷取得輝煌成就的同時，也為腫瘤治療領域帶來了新的機遇。目前，腫瘤疫苗的研究已經(jīng)取得了一定的進展，膀胱癌疫苗等已經(jīng)批準上市，大批腫瘤疫苗處在研發(fā)的各個階段。從市場角度來看，2005年腫瘤疫苗市場銷售估計為1590萬美元，2006年突破1億美元，預計到2012年還可能有8種腫瘤疫苗上市，會使腫瘤疫苗的潛在收入達到84億美元[1]。為了跟蹤腫瘤疫苗研究的國際前沿，引導國內(nèi)該領域研究，作為情報人員有必要對腫瘤疫苗的研發(fā)信息進行分析，從情報學的角度總結目前腫瘤疫苗的研發(fā)熱點，找出重點研究方向，為我國相關研究機構和企業(yè)開展腫瘤疫苗的研發(fā)提供競爭情報依據(jù)。本文選用Pharmaproject數(shù)據(jù)庫作為分析數(shù)據(jù)源，結合我國衛(wèi)生部相關信息總結分析已上市和在研腫瘤疫苗的基本信息。

1 已經(jīng)上市的腫瘤疫苗概述

已經(jīng)上市的腫瘤疫苗主要包括膀胱癌疫苗、宮頸癌疫苗、結腸癌疫苗和黑色素瘤疫苗詳見表1，目前，腫瘤疫苗只能預防或者治療上述幾種腫瘤。

表1 已經(jīng)上市的腫瘤疫苗情況

已上市的腫瘤疫苗中，美國Dendreon公司研發(fā)的腫瘤疫苗Provenge于2010年4月29日被美國食品與藥品管理局（FDA）批準用于晚期尤其是對激素療法失效的前列腺癌患者的治療。其是一種新型的自體源性細胞免疫療法疫苗，每劑疫苗都是通過患者自身的免疫細胞制備，屬于個體化疫苗。其臨床試驗顯示，Provenge可使受試者總生存期延長約4.1個月，3年的生存率從不到25%提高到接近33%[2]。

GlaxoSmithKline公司研發(fā)的Cervarix疫苗可預防因人乳頭瘤病毒（HPV）16型和18型感染導致的宮頸癌前病變和宮頸癌，2009年年底在美國上市；Merck公司研發(fā)的Gardasil可預防由HPV 16型和18型感染引起的宮頸癌、外陰癌和陰道癌，2007年就創(chuàng)造了15億美元的銷售業(yè)績，該疫苗近期有新適應證獲準，可用于預防肛門上皮內(nèi)瘤變。

M-Vax[3]是AVAX Technologies公司利用患者自身的癌細胞研制的一種黑色素瘤疫苗，腫瘤細胞通過半抗原二硝基氟苯修飾后通過注射進入人體內(nèi)，并激發(fā)免疫系統(tǒng)識別、殺死腫瘤細胞。M-Vax的5年生存率為44%，高于手術的20%～25%的生存率。

此外，膀胱癌也有2種疫苗上市。Thomsonpharma數(shù)據(jù)庫顯示，TheraCys是Sanofi-Aventis公司生產(chǎn)的活體衰減型卡介苗，它對于早期的膀胱癌十分有效。Pacis是由Shire公司研發(fā)的治療原位膀胱癌的卡介苗。OncoVax[4]是治療結腸癌的上市藥物，研究發(fā)現(xiàn)，OncoVax可明顯提高Ⅱ期結腸癌患者的5年生存率和無復發(fā)生存率。

2 處于研發(fā)狀態(tài)的腫瘤疫苗概述

2.1 腫瘤疫苗研發(fā)狀態(tài)分析

根據(jù)Pharmaproject數(shù)據(jù)庫分析腫瘤疫苗研發(fā)狀態(tài)顯示，除已上市的7種腫瘤疫苗外，進入Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗期的腫瘤疫苗分別是35、55、12種。處于研發(fā)狀態(tài)的腫瘤疫苗數(shù)量詳見圖1。

圖1 處于研發(fā)狀態(tài)的腫瘤疫苗數(shù)量

2.2 腫瘤疫苗研發(fā)國家分析

腫瘤疫苗研發(fā)數(shù)量排名前10位的國家詳見表2。

表2顯示，進行腫瘤疫苗研發(fā)的國家主要集中在發(fā)達國家，其中美國遙遙領先于其他國家，共268種腫瘤疫苗正在研發(fā)；其次是英國，有51種腫瘤疫苗；此外，德國、法國、日本也是腫瘤疫苗研發(fā)的重要國家。根據(jù)Pharmaproject數(shù)據(jù)庫資料顯示，中國有3種腫瘤疫苗正處于研發(fā)過程中，分別由上海澤生科技開發(fā)有限公司、沈陽三生制藥有限責任公司和上海中信國健藥業(yè)股份有限公司研發(fā)。由上海澤生科技開發(fā)有限公司開發(fā)的腫瘤疫苗rhErbB3-f的適應證是乳腺癌，目前正處于Ⅰ期臨床試驗中；沈陽三生制藥有限責任公司研發(fā)的腫瘤疫苗目前處于臨床前研究階段，適應證為抗HPV感染和預防宮頸癌；由上海中信國健藥業(yè)股份有限公司研發(fā)的腫瘤疫苗目前尚未有相關的研發(fā)報道，研發(fā)進度和適應證均不明確。

2.3 在研腫瘤疫苗主要適應證分析

在研腫瘤疫苗排名前10位的適應證詳見表3。

表2 腫瘤疫苗研發(fā)數(shù)量排名前10位的國家

表3 在研腫瘤疫苗排名前10位的適應證

由表3顯示，黑色素瘤是研究人員關注較多的適應證，占腫瘤疫苗總量的12.92%；其次是乳腺癌和前列腺癌，均占到8.14%。非小細胞肺癌、大腸癌、腎癌等也是研究較多的腫瘤疫苗。

2.4 處于Ⅲ期臨床試驗階段的腫瘤疫苗

處于Ⅲ期臨床試驗階段的12種腫瘤疫苗情況詳見表4。

表4 處于Ⅲ期臨床試驗階段的12種腫瘤疫苗情況

由表4顯示，目前處于Ⅲ期臨床試驗的腫瘤疫苗共有12種。分析研發(fā)機構顯示，除古巴的Center of Molecular Immunology是屬于科研單位，其余處于Ⅲ期臨床試驗的腫瘤疫苗均由企業(yè)開發(fā)。分析研發(fā)機構所在國家顯示，美國共有5種腫瘤疫苗，韓國、日本、英國、意大利各占1種疫苗。Pharmaproject數(shù)據(jù)庫顯示，古巴作為唯一的發(fā)展中國家，其研發(fā)的疫苗的有效性有很好的前景；分析腫瘤疫苗適應證顯示，處在Ⅲ期臨床試驗的腫瘤疫苗申請的適應證比較分散，且非小細胞肺癌、胰腺癌、非霍奇金淋巴瘤、宮頸癌、卵巢癌、白血病等疫苗已越發(fā)受到人們關注。

3 結語

目前已上市的腫瘤疫苗品種較少，主要集中在膀胱癌疫苗、宮頸癌疫苗、結腸癌疫苗和黑色素瘤疫苗，有大量腫瘤疫苗尚處于研發(fā)狀態(tài)。在研的黑色素瘤疫苗、乳腺癌疫苗、前列腺癌疫苗最可能首先上市。目前，腫瘤疫苗研發(fā)過程中的一個核心問題是特異性腫瘤抗原的鑒定[5]；黑色素瘤疫苗之所以得到眾多研發(fā)人員的關注，是因為其最早被發(fā)現(xiàn)有特異性抗原。此外，腫瘤疫苗的作用機制，臨床有效性、安全性以及如何與外科手術等傳統(tǒng)的腫瘤治療方法有機結合等問題是目前制約研發(fā)機構研發(fā)與臨床應用的關鍵問題，也是研發(fā)企業(yè)需要突破的瓶頸。

根據(jù)《2009中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒》顯示，我國惡性腫瘤死亡率最高的是肺癌，特別是非小細胞肺癌，其次是肝癌、胃癌。因此我國腫瘤疫苗研發(fā)企業(yè)應針對我國死亡率高的惡性腫瘤進行腫瘤疫苗的研發(fā)；同時要積極地、有選擇地與開展該研究的國際制藥公司合作，參與跨國制藥公司的研發(fā)，不僅有利于學習國際先進的研發(fā)模式和流程、企業(yè)管理與運營方式，提高自身的水平，而且也為中國參與全球藥品研發(fā)積累經(jīng)驗；研發(fā)企業(yè)之間有必要開展不同層次、不同技術上的廣泛聯(lián)合協(xié)作，優(yōu)勢互補，互相學習，共同提高創(chuàng)新能力；科研院所應與國際制藥公司進行聯(lián)合研發(fā)，儲備優(yōu)秀人才，通過國際制藥公司實現(xiàn)科技成果產(chǎn)業(yè)化，相互溝通，不斷拓展新的合作領域；另外應深入我國腫瘤疫苗研發(fā)企業(yè)，幫助企業(yè)解決關鍵問題，盡快改變科研與產(chǎn)業(yè)脫節(jié)的局面，建立“產(chǎn)、學、研”相結合的研發(fā)體系，加快科技成果的孵化和腫瘤疫苗的產(chǎn)業(yè)化進程。

我國企業(yè)和科研機構都應該從各自的角度，積極采取對策，逐步提高腫瘤疫苗研發(fā)水平，結合我國國民腫瘤疾病的現(xiàn)狀積極研發(fā)出具有自主知識產(chǎn)權的產(chǎn)品，與國際制藥公司共同分享國際市場份額。

[1] 高云華，吳曙霞，刁天喜.癌癥疫苗產(chǎn)業(yè)市場的現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢[J].中國新藥雜志，2008，17（19）：1641.

[2] Goozner M.Concerns about Provenge simmer as CMS ponders coverage[J].J Natl Cancer Inst，2011，103（4）：288.

[3] Berd D.M-Vax：an autologous，hapten-modified vaccine for human cancer[J].Expert Rev Vaccines，2004，3（5）：521.

[4] Uyl-de Groot CA，Vermorken JB，Hanna MG Jr，et al.Immunotherapy with autologous tumor cell-BCG vaccine in patients with colon cancer：a prospective study of medical and economic benefits[J].Vaccine，2005，23（17-18）：2379.

[5] 羅軍強，臧林泉.腫瘤疫苗的研究進展[J].細胞與分子免疫學雜志，2010，26（2）：195.

R730.51；G353

A

1001-0408（2011）45-4295-02

＊助理館員。研究方向：藥學信息資源。電話：010-52328955

#通訊作者：研究員。研究方向：醫(yī)學信息分析與評價。電話：010-52328740

2010-12-30

2011-04-06）