林祖武，劉建濤，何金梅（湖北宜城市中醫(yī)醫(yī)院，宜城市 441400）

阿莫沙平馬來酸鹽混粉吸濕性研究

林祖武＊，劉建濤，何金梅（湖北宜城市中醫(yī)醫(yī)院，宜城市 441400）

目的：對(duì)阿莫沙平馬來酸鹽直接壓片混粉進(jìn)行吸濕性研究，為粉末直接壓片工藝的推廣提供依據(jù)。方法：取阿莫沙平馬來酸鹽混粉置于不同相對(duì)濕度（31%、43%、75%和92.5%）環(huán)境中，通過測定不同時(shí)間吸濕增重得到吸濕平衡時(shí)間并計(jì)算吸濕率，繪制吸濕平衡曲線得到臨界相對(duì)濕度。結(jié)果：阿莫沙平馬來酸鹽混粉臨界相對(duì)濕度為75%，其吸濕平衡時(shí)間為3d。結(jié)論：本研究為粉末直接壓片工藝的工業(yè)化生產(chǎn)控制合理的相對(duì)環(huán)境濕度及工藝的推廣提供了科學(xué)依據(jù)。

阿莫沙平馬來酸鹽；混粉；粉末直接壓片；工藝；臨界相對(duì)濕度；吸濕性

阿莫沙平馬來酸鹽為雙重多巴胺和5-羥色胺受體激動(dòng)藥，該藥于2009年在美國批準(zhǔn)上市，劑型為舌下含片[1]，規(guī)格有每片5、10mg 2種，臨床上主要用于抗抑郁、抗躁狂型抑郁癥和抗精神分裂疾病。

目前上市的阿莫沙平馬來酸鹽舌下片制備工藝采用凍干法，而采用直接壓片方式制備阿莫沙平馬來酸鹽舌下片，工藝過程相對(duì)簡單。但因直接壓片中間體混粉吸濕性性質(zhì)對(duì)工藝過程的影響極為重要，為此筆者針對(duì)直接壓片中間體混粉進(jìn)行吸濕性研究，旨在優(yōu)化出適合于直接壓片的環(huán)境濕度條件，確保直接壓片工藝過程的連續(xù)性和工藝的穩(wěn)定性。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

YA100恒溫恒濕生化培養(yǎng)箱（黑龍江哈爾濱東聯(lián)試驗(yàn)設(shè)備有限公司）；MD50電子天平（德國賽多利斯集團(tuán)）；藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱（重慶市永勝試驗(yàn)儀器廠）。

1.2 試藥

阿莫沙平馬來酸鹽（上海華升華工科技有限公司，批號(hào)：20100201，純度：99.5%）；甘露醇（上海昌維藥用輔料有限公司，批號(hào)：20100501）；聚乙烯吡咯烷酮（型號(hào)：VA64，國際特品有限公司，批號(hào)：1089031）；十二烷基硫酸鈉（湖南爾康制藥有限公司，批號(hào)：20100301，藥用級(jí)）。

2 方法與結(jié)果

2.1 阿莫沙平馬來酸鹽混粉的制備

依次稱取處方量阿莫沙平馬來酸鹽、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉適量，按照等量遞加原則，混合均勻后，備用。

2.2 飽和鹽溶液的配制及相對(duì)濕度（RH）

臨界相對(duì)濕度（CRH）的原理為：當(dāng)飽和溶液的蒸汽壓與空氣中的水蒸汽分壓相等時(shí)，即達(dá)到CRH。為此根據(jù)不同的飽和鹽溶液，可以建立不同的RH的環(huán)境。依據(jù)文獻(xiàn)[2]，配制以CaCl2·6H2O、K2CO3·2H2O、NaCl和 KNO3為溶質(zhì)形成的飽和鹽溶液，其RH分別為31%、43%、75%和92.5%。

2.3 吸濕平衡時(shí)間的測定[3]

取“2.2”項(xiàng)下不同的飽和鹽溶液，分別置于不同的玻璃干燥器底部，在干燥器的中間位置加一擋板后，內(nèi)置稱量瓶，并將玻璃干燥器在恒溫恒濕生化培養(yǎng)箱內(nèi)放置24h至恒濕。

稱取阿莫沙平馬來酸鹽混粉約2g，置于稱量瓶中，精密稱定，將瓶蓋打開，放入干燥器上部，置于25℃恒溫恒濕培養(yǎng)箱中，平行操作3份，分別于2、4、8、24h及3、5、10d時(shí)取出稱重。每種濕度條件下，混粉重量不變或增加較小時(shí)，即可判斷此種濕度條件下混粉吸濕性試驗(yàn)結(jié)束。

根據(jù)不同濕度條件下吸濕增重變化，計(jì)算吸濕率，同時(shí)記錄不同濕度條件混粉達(dá)到吸濕平衡時(shí)間。吸濕率＝（吸濕后混粉重量－吸濕前混粉重量）/吸濕前混粉重量×100%。

不同濕度條件下混粉吸濕增重?cái)?shù)據(jù)詳見表1，吸濕率結(jié)果見表2。

表1 不同濕度下不同時(shí)間混粉吸濕增重?cái)?shù)據(jù)（g，n＝3）Tab 1 The growth of moisture of mixed powder under different humidities at different time（g，n＝3）

表2 不同濕度下不同時(shí)間混粉吸濕率結(jié)果（%%，n＝3）Tab 2 The moisture absorption rate of mixed powder under different humidities at different time（%%，n＝3）

由表1、表2結(jié)果表明，阿莫沙平馬來酸鹽混粉在RH分別為31%、43%、75%和92.5%的條件下，其達(dá)到吸濕平衡的時(shí)間分別為4h、24h、3d和10d。

2.4 吸濕平衡曲線的繪制和臨界相對(duì)濕度的確定

根據(jù)不同濕度條件混粉達(dá)到吸濕平衡的時(shí)間，以RH為橫坐標(biāo)，吸濕率為縱坐標(biāo)，繪制吸濕平衡曲線，詳見圖1。

圖1 混粉吸濕平衡曲線Fig 1 Moisture equilibrium curve of mixed powder

將吸濕平衡曲線平緩部分與陡峭部分分別做切線，2切線交點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的RH（約75%），即為混粉的CRH，故混粉適合壓片的環(huán)境濕度以75%較宜。在此濕度條件下，達(dá)到吸濕平衡時(shí)間為3d。

3 討論

目前國內(nèi)對(duì)直接壓片的中間體質(zhì)量的控制不太注重，而國外對(duì)直接壓片的中間體控制考慮相對(duì)全面。而且粉末壓片與顆粒壓片比較，前者流動(dòng)性差，其重要原因在于粉末的比表面積大于顆粒，因此流動(dòng)性小于顆粒，其最為關(guān)鍵的影響因素在于粉末比表面積大，吸濕性更強(qiáng)。

但關(guān)于此方面的研究，國內(nèi)報(bào)道較少，加之《中國藥典》僅對(duì)原料藥的吸濕性有一定要求，因此對(duì)制劑中間過程關(guān)鍵屬性的研究比較忽視。筆者在實(shí)際生產(chǎn)試制過程中多次發(fā)現(xiàn)，選擇粉末直接壓片能夠簡化工藝步驟，但是由于這種工藝具有較強(qiáng)的吸濕性從而影響連續(xù)生產(chǎn)時(shí)制劑的質(zhì)量，而這種影響質(zhì)量的原因多數(shù)研究者并未發(fā)現(xiàn)，因此這種工藝未能得到推廣。為此，筆者針對(duì)這樣的現(xiàn)狀，展開了研究。同時(shí)有必要說明的是：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）中規(guī)定生產(chǎn)時(shí)對(duì)環(huán)境的濕度要求通常為RH 45%～65%，溫度18～25℃，而此要求下對(duì)片劑而言多為顆粒壓片，粉末直接壓片的相當(dāng)少。而筆者認(rèn)為，通過對(duì)混粉吸濕方面的研究，可以為推廣粉末直接壓片的工藝提供依據(jù)。當(dāng)然，制約壓片成型的因素不僅只有吸濕性這一因素，粉末的粒徑、堆密度等都可制約成型。

上市產(chǎn)品選用凍干法制備舌下片[4]，該工藝復(fù)雜且運(yùn)行周期較長，制備過程包括溶配、分裝、冷凍干燥、包裝等。而筆者選用直接壓片的方式能夠簡化其工藝，制備過程包括混合、壓片、包裝。僅就冷凍干燥此步驟而言，通常時(shí)間至少需要28h，而相同產(chǎn)量下直接壓片過程通常在6h即可完成。但因混粉的吸濕性極有可能對(duì)制備工藝的連續(xù)性和穩(wěn)定性造成影響，成為制約其推廣的因素，因此國內(nèi)對(duì)此工藝采用較少。通過吸濕性研究，有效尋找到適合制片的濕度因素；同時(shí)展開CRH的研究[5]，建立了壓片環(huán)境的RH要求，那么適合此工藝壓片的藥物范圍會(huì)擴(kuò)大。

本試驗(yàn)為工業(yè)化生產(chǎn)控制合理的相對(duì)環(huán)境濕度提供科學(xué)依據(jù)，也會(huì)粉末直接壓片工藝的推廣提供了有力的證據(jù)。

[1] 錢連華，蔣正言.新的抗抑郁藥物-第二代抗抑郁劑[J].四川精神衛(wèi)生，1990，3（2）：146.

[2] 周士琨.固體藥劑的穩(wěn)定性[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1984：214.

[3] 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典（二部）[S].2010年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄5、附錄208.

[4] Anon.Highlights of prescribing information[EB/OL].http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/022117s000lbl.pdf.2010-09-14.2011-09-13.

[5] 陸 彬.固體制劑吸濕性研究進(jìn)展[J].中國藥師，2007，10（5）：445.

Hygroscopicity Study of Amoxapine Maleate Mixed Powder

LIN Zu-wu，LIU Jian-tao，HE Jin-mei（Yicheng Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine of Hubei Province，Yicheng 441400，China）

OBJECTIVE：To study the hygroscopicity of Amoxapine maleate direct compression mixed powder，and to provide reference for the promotion of direct powder compression.METHODS：Amoxapine maleate mixed powder was placed in desiccators with different relative humidities（31%，43%，75%and 92.5%），then the growth rate of moisture was measured at different time to obtain moisture absorption balance time and moisture absorption rate was calculated，and the moisture equilibrium curve was drawn to achieve critical relative humidity.RESULTS：The critical relative humidity of Amoxapine maleate mixed powder was 75%，and moisture absorption balance time was 3days.CONCLUSION：The study provides scientific basis for reasonable relative humidity control of industrial production of direct powder compression and the promotion of technology.

Amoxapine maleate；Mixed powder；Direct powder compression；Technology；Critical relative humidity；Hygroscopicity

R943

A

1001-0408（2011）45-4271-02

＊主管藥師。研究方向：藥事管理、藥物制劑。E-mail：1317327744@qq.com

2011-08-21

2011-09-15）