William CAREY

Cleveland Clinic Lerner College of Medicine,Cleveland,Ohio,USA

肝硬化門靜脈高壓患者伴有特殊的危險因素，包括消化道（腸腔內）出血、腹水、肝性腦病，其中出血是最危險的致死性并發(fā)癥，亦是本文論述的重點。門靜脈高壓指門靜脈壓力的持續(xù)增高（正常值為2～5 mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa），輕度門靜脈壓力增高（6～10 mm Hg）不會造成食管靜脈曲張，但壓力進一步增高時，則有食管靜脈曲張的可能。當門靜脈壓力＞12 mm Hg 時，可能發(fā)生靜脈曲張破裂出血。肝竇通常作為門靜脈高壓分型的參考指標（見表1），并可明確門靜脈高壓相關情況。

表1 門靜脈高壓的原因

流行病學和危險因素

在全球多數地區(qū)，肝硬化是造成門靜脈高壓的最常見原因；在血吸蟲流行地區(qū)，血吸蟲病是門靜脈高壓的常見原因。肝硬化相關發(fā)病率和死亡率的主要原因為發(fā)生靜脈曲張破裂出血，其是門靜脈高壓的直接結局。過去30年中，雖然有效的干預措施使靜脈曲張破裂出血的死亡率降低了3 倍，但其仍為致死性疾病。有研究顯示，1980～2000年期間Child-Pugh A 級患者的死亡率由9%降至0，B 級患者由46%降至0，C 級患者由70%降至30%，這主要得益于出血前、出血期間和出血后的有效干預措施。

食管靜脈曲張的病理生理和自然病程

門靜脈壓力取決于門靜脈血流量和門靜脈血管阻力。病理生理過程間的相互影響導致門靜脈壓力改變?？赡嫘砸蛩剡M一步促進肝纖維化和再生結節(jié)形成，從而加重肝組織結構變形，導致肝血管消失?；罨男菭罴毎挥诟]周間隙，具有收縮性。發(fā)生肝硬化時，肝星狀細胞的增殖、膠原分泌和收縮性明顯增加，并對多種血管活性物質產生反應。血管擴張劑產生增加及其反應增強以及血管收縮劑如作用于肝星狀細胞的一氧化氮產生減少及其反應減弱，導致肝硬化血管張力增加。此外，肝硬化高血流動力學狀態(tài)或使用全身性血管擴張劑，致門靜脈循環(huán)血流量增加，亦是影響門靜脈壓力的可逆性因素之一。因此，門靜脈壓力增高可能由門靜脈血流阻力增加和門靜脈血流量增加共同造成。

門體靜脈吻合術的主要部位

門靜脈壓力增高導致上游血管擴張，通常這種情況不會引起臨床問題。但當曲張靜脈位于食管或胃時，易致出血。其他重要的臨床靜脈曲張部位包括肛直腸連接處、前腹壁和腹膜后，此處不予進一步討論。物理因素如血管彈性、曲張靜脈內或腸腔內壓力是靜脈曲張破裂出血的重要因素。其中曲張靜脈壁張力（T）是決定靜脈曲張破裂的主要因素，根據La Place 定律，其可由跨膜壓（TP）、血管半徑（r）和血管壁厚度（w）計算得出。計算公式：T=（Tp×r）×w-1。

靜脈曲張可發(fā)生擴張、迂曲、壁薄，因此其破裂出血的危險增加。Child-Pugh 評分系統對確定肝病嚴重程度的價值較高，可評估肝硬化靜脈曲張風險（見表2）。肝硬化患者的靜脈曲張年發(fā)生率為8%，小靜脈曲張進展為大靜脈曲張的年發(fā)生率為8%，這種進展與肝硬化分級（如Child-Pugh B 級和C級）、酒精性肝硬化、基線內鏡檢查示紅色征相關。

肝硬化靜脈曲張破裂出血的年發(fā)生率為5%～15%，預測首次出血的重要因素為：①曲張靜脈的大??；②內鏡下紅色征及其嚴重程度；③肝功能異常程度（Child-Pugh 評分較高）。一項前瞻性多中心研究評估了首診為肝硬化靜脈曲張且未接受任何干預的患者1年內的出血可能，發(fā)現危險因素相互作用，參與靜脈曲張破裂出血的發(fā)生（見表3）。

表2 Child-Pugh 評分

表3 紅色條狀隆起以及Child-Pugh A、B和C 級評估肝硬化食管靜脈曲張患者1年內初次出血風險的可能性（%）

食管靜脈曲張的處理

雖然靜脈曲張本身并不會產生任何癥狀，但仍需采取各項措施以檢出靜脈曲張，即所有肝硬化患者在首診或隨后的出血間期均需篩查食管靜脈曲張。嚴重肝功能異常和內鏡下見紅色征者需每年隨訪。內鏡仍是檢出靜脈曲張的最有效方式，且能在發(fā)現靜脈曲張時予以及時處理。篩查食管靜脈曲張的新技術如經鼻內鏡和膠囊內鏡，可能在未來有一定的應用前景。超聲或MRI 影像學檢查示肝臟僵硬可有效避免部分患者行內鏡檢查，肝臟僵硬度較低與肝靜脈壓力梯度（HVPG）＜10 mm Hg 的相關性較高。

食管靜脈曲張的處理

預防

迄今仍難以確定肝硬化靜脈曲張的初級預防措施。有限證據尚不足以證實β 受體阻滯劑可有效預防肝硬化食管靜脈曲張的形成，其他新型療法仍在研發(fā)中。

食管靜脈曲張破裂出血的初級預防

食管靜脈曲張的初級預防是指預防首次靜脈曲張破裂出血的措施。預防性措施如β 受體阻滯劑和內鏡靜脈曲張結扎（EVL）可明顯降低首次靜脈曲張破裂出血率。近期研究證實篩查和預防性措施可有效降低肝硬化出血風險。

非選擇性β 受體阻滯劑（普萘洛爾、納多洛爾）可協同β 受體阻滯劑和β2 受體阻滯劑來降低門靜脈壓力，前者可降低心輸出量，后者可收縮內臟血管而減少門靜脈血流量。HVPG 下降可降低出血風險，HVPG＜12 mm Hg 不存在出血風險，且患者生存率提高。普萘洛爾的經典起始劑量為20 mg bid，納多洛爾為40 mg/d，目前推薦的調整劑量可使心率較基線水平下降25%，并維持55～60次/min。β 受體阻滯劑的常見不良反應包括輕度頭暈、疲勞、肢端發(fā)冷、支氣管收縮和陽痿。對哮喘、胰島素依賴性糖尿病、周圍血管病患者，應謹慎使用。停用β 受體阻滯劑后有再出血風險，因此推薦長期預防性治療。其他藥物的相關資料有限?？ňS地洛降低門靜脈壓力的作用可能較普萘洛爾更強，近期一項隨機對照試驗結果顯示卡維地洛6.25～12.5 mg/d 的療效明顯優(yōu)于EVL，但目前有限的資料并不推薦將卡維地洛作為靜脈曲張破裂出血的一線預防治療措施。

EVL 的目的是根除靜脈曲張，其安全性較高，在很大程度上已取代了硬化劑注射治療。多數研究證實EVL 預防首次出血的療效等同或優(yōu)于β 受體阻滯劑。但套扎具有誘導大靜脈曲張破裂出血致并發(fā)癥的風險，因此需謹慎使用。EVL 的其他局限性包括需內鏡專家參與和常規(guī)隨訪。

有研究對手術或采取放射學措施建立分流以降低門靜脈壓力作為出血的初級預防措施進行了評估，但目前暫不推薦。與傳統治療方法相比，分流術的死亡率較高，且TIPS 有致肝性腦病的可能。

對出血風險明顯增加的靜脈曲張患者，包括中等或大靜脈曲張、存在特征性紅色征（此類征象提示出血風險增加）以及肝硬化Child-Pugh B 級或C級患者，需積極采取干預措施以降低出血可能，可使用β 受體阻滯劑或EVL。

活動性食管靜脈曲張破裂出血的處理

血管活性藥物治療：活動性靜脈曲張破裂出血屬緊急情況，需立即予靜脈補液或輸血、血管活性藥物、抗生素治療和內鏡處理。急性上消化道出血的處理包括：①快速復蘇、維持循環(huán)穩(wěn)定；②評估出血的發(fā)生及其嚴重程度；③局部定位出血點；④控制活動性出血的發(fā)作。

初始復蘇需周圍靜脈大量輸入，患者應評估直立位的血壓變化，其可提示大量失血。輸血前需行配型和交叉配型，并檢測血紅蛋白、血細胞比容、血小板計數和凝血酶原時間。

予患者輸注類晶體或膠體溶液以使血壓和尿排出量恢復正常值。快速擴充血容量以維持血流動力學穩(wěn)定，并保證血細胞比容不高于25%。需警惕過量補液致容量負荷增加，從而導致門靜脈高壓反彈和誘發(fā)再出血的風險。對有明顯凝血病和（或）血小板減少的患者，可考慮行新鮮冰凍血漿和血小板輸注。

內鏡檢查前需行緊急插管，以防止吸入的并發(fā)癥，尤其是肝性腦病患者。此外，應持續(xù)監(jiān)測患者的血壓和心率。

疑似靜脈曲張破裂出血，即使未經內鏡檢查證實，亦需接受血管收縮劑如生長抑素（或其類似物奧曲肽）治療。藥理劑量的奧曲肽可收縮血管，在美國其是治療靜脈曲張破裂出血的選擇之一，而特利加壓素目前暫未被美國食品與藥品管理局（FDA）批準用于治療。奧曲肽的優(yōu)勢在于無嚴重不良反應和無需監(jiān)測。以50 μg 快速注射后予50 μg/h 持續(xù)靜滴2～5 d，同時亦可考慮使用相同劑量的伐普肽。

特利加壓素是血管加壓素的合成類似物，但因生物活性延長、不良反應減少而優(yōu)于其母體血管加壓素。兩者均可致血管強力收縮，因此可引起缺血和壞死，故需在監(jiān)測下謹慎使用（如重癥監(jiān)護室）。有研究采用特利加壓素單獨用于控制初始靜脈曲張破裂出血，結果顯示控制出血的同時，可改善患者的生存率。

抗生素治療：短期抗生素治療急性靜脈曲張破裂出血可降低細菌感染率、降低再出血率以及改善生存率。肝硬化患者發(fā)生靜脈曲張破裂出血時應給予抗生素治療。常用的抗生素包括喹諾酮類如氧氟沙星、諾氟沙星、環(huán)丙沙星和頭孢菌素類?？捎糜陬A防肝硬化合并胃腸出血患者細菌感染的抗生素療法見表4。

一旦患者的血液動力學穩(wěn)定，應行內鏡檢查以明確出血的原因并治療食管靜脈曲張。EVL 是目前最常用的方法，其可將曲張靜脈抽吸至內鏡的抽吸管，并在基底部放置橡皮圈。一次內鏡治療可放置多個橡皮圈。EVL 可使80%的患者停止出血，且每個月可重復行EVL 直至靜脈曲張消失。治療后，常規(guī)推薦隨訪6～12個月。EVL 對靜脈曲張的療效較直接注射硬化劑更佳，且食管破裂和再出血的發(fā)生率更低。EVL 技術上不可行時，可行硬化療法。

內鏡下治療嚴重活動性出血存在一定難度時，可采用食管氣囊填塞術，需應用特殊設計的導管。但一旦將球囊放氣，該療法的再出血率很高，且并發(fā)癥較多，如吸入和食管破裂。食管氣囊填塞術常用于TIPS 內鏡或X 線下調控的過渡。

TIPS 是一種放射學步驟，經位于門靜脈和肝靜脈之間的頸內靜脈放置支架，從而降低門靜脈壓力。最有效的控制食管或胃靜脈曲張破裂出血的方法為控制出血和預防并發(fā)出血。TIPS 有兩個主要缺點，即高技術特征限制了其應用以及分流術有導致肝性腦病的傾向，但其可有效控制藥物和內鏡方法不能控制的急性靜脈曲張破裂出血。下文將對TIPS 的作用作一探討。

表4 對急性食管靜脈曲張破裂出血有益的抗生素療法

食管靜脈曲張破裂出血的二級預防

二級預防指降低出血可能性和指數出血發(fā)生后預防并發(fā)出血的干預措施。指數出血后的最初6周內再出血風險最高，隨后逐漸降低；出血后第6個月，再出血風險與未發(fā)生出血的肝硬化患者相當。二級預防的干預包括以下一種或以上措施：內鏡下治療靜脈曲張；藥物治療降低門靜脈壓力；X線下放置支架的介入治療降低門靜脈壓力。如患者的肝功能嚴重受損，有肝移植的適應證，應行肝移植術。

β 受體阻滯劑和EVL 仍是降低再出血風險的兩種最常用的方法，療效均優(yōu)于未接受治療者。雖然部分研究認為β 受體阻滯劑的療效更佳，但EVL 預防出血的療效常等同或優(yōu)于β 受體阻滯劑。一項研究證實EVL 對降低再出血率具有一定優(yōu)勢，但β 受體阻滯劑（聯合單硝酸異山梨酯）的生存率更佳，推測其療效并不依賴出血機制。

如EVL和β 受體阻滯劑均能有效預防再出血，兩者聯合可能是最佳止血策略。一項納入多項隨機試驗的薈萃分析比較了內鏡聯合β 受體阻滯劑與兩者單獨應用的療效，該薈萃分析的研究設計和檢索詞見表5，其主要局限之一為多數研究采用的內鏡治療為硬化療法而非圈套結扎。實踐指南推薦β 受體阻滯劑（聯合或不聯合血管擴張劑如硝酸甘油）或內鏡下重復圈套結扎（至少在靜脈曲張消失前，常應聯合β 受體阻滯劑）。每種止血方法均有相應的研究證據支持。關于二級出血預防的最優(yōu)方案的爭論仍將持續(xù)。最近一項隨機對照試驗認為EVL 對二級出血預防的療效并不優(yōu)于單用β 受體阻滯劑。

TIPS和門體分流術可降低再出血率，但增加了肝性腦病的發(fā)生風險。雖然有研究證實TIPS和門體分流術的療效、生存期、門體腦病發(fā)生率和費用相當，但目前更多采用TIPS 而非門體分流術。最近一項多中心隨機臨床試驗顯示，接受遠側脾腎分流術患者的5年再出血率為5.5%，TIPS 為10.5%。

如上所述，由于腦病并發(fā)癥，現已將TIPS 列為食管靜脈曲張?zhí)幚淼亩夘A防。一項里程碑式的隨機對照試驗從一個全新的角度闡述了早期TIPS 在進展期肝?。?＜Child-Pugh＜14）患者靜脈曲張破裂出血中的應用。該研究中，所有患者均接受內鏡治療、血管活性藥物治療和抗生素治療。靜脈曲張破裂出血不超過24 h 的患者隨機接受TIPS（聚四氟乙烯覆膜支架）或持續(xù)血管活性治療，3～5 d 后接受長期β 受體阻滯劑或內鏡下結扎（現有護理標準）。隨訪期間，早期TIPS組的出血率更低（P＜0.001），生存率更高（P=0.01）。早期TIPS組和傳統治療組的1年無出血率分別為97%和50%，實際1年生存率分別為81%和61%（P＜0.001），而肝性腦病的發(fā)生率無明顯差異。

本文對預防繼發(fā)性出血的建議：食管靜脈曲張破裂出血患者應給予干預措施，從而降低再出血的危險。對Child-Pugh 評分為5 或6 分者，最好的治療方法為聯合EVL和β 受體阻滯劑。對Child-Pugh評分為7～13 分者，早期放置聚四氟乙烯覆膜支架的療效最佳。對Child-Pugh 評分較高者，推薦EVL治療。此外，有適應證的患者應接受肝移植術。

胃靜脈曲張

胃靜脈曲張根據其與食管靜脈曲張的關系及其在胃內的位置分為：

1.胃食管靜脈曲張（GOV）是食管靜脈曲張的延伸，分為GOV1和GOV2。GOV1 為食管靜脈曲張的延續(xù)，沿胃小彎走行，而GOV2 沿胃底走行。

2.孤立性胃靜脈曲張（IGV）不伴有食管靜脈曲張。IGV1 位于胃底，迂曲復雜；IGV2 位于胃體、胃竇或圍繞幽門。發(fā)生IGV1 說明可能形成脾靜脈血栓。

表5 單獨和聯合療法對降低食管靜脈曲張再出血死亡風險的比較

胃靜脈曲張的處理

胃靜脈曲張的急性出血

胃靜脈曲張破裂的出血量通常較大，并伴有大量嘔血。對胃底靜脈曲張破裂出血者，應采用組織黏合劑如N-丁基-氰基丙烯酸鹽、異丁基-2-氰基丙烯酸鹽或凝血酶先行內鏡下靜脈曲張?zhí)钊g，其對首次出血的控制效果更好，且再出血率更低。然而，由于該療法與菌血癥發(fā)生有關，因此對進展期肝病和嚴重出血的高?；颊撸瑧紤]給予抗生素預防。對內鏡治療失敗者或伴有早期再出血的胃底靜脈曲患者，可考慮行TIPS。

胃靜脈曲張的二級預防

首次出血痊愈者發(fā)生再出血和死亡的危險性很高，故應接受預防出血復發(fā)的治療。用于胃靜脈曲張二級預防的方法為非選擇性β 受體阻滯劑、硝酸鹽類和TIPS、分流術。非選擇性β 受體阻滯劑可單獨應用或與硝酸鹽類聯用，但聯合應用的不良反應發(fā)生率較高。有限的數據推薦以內鏡治療胃靜脈曲張。TIPS 適用于靜脈曲張破裂出血復發(fā)的患者。如有相關專家，建議行分流術，其肝性腦病的發(fā)生率較低。如上述治療均失敗，考慮行肝移植術。

門靜脈高壓性胃病

門靜脈高壓患者約30%～50%的出血源自非靜脈曲張，而多數非靜脈曲張破裂出血由門靜脈高壓性胃病引起，內鏡下表現為條紋狀紅斑。這些紅斑可發(fā)生無痛的少量出血，導致缺鐵性貧血。

應采取治療措施直接控制癥狀，主要為缺鐵性貧血。若出血嚴重且持續(xù)，應采取局部治療如氬離子凝固術或其他黏膜切除術。TIPS 可降低門靜脈高壓性胃病的出血。與門靜脈高壓出血潛在相關的另一種胃黏膜病變?yōu)槲父]血管擴張。上述病變以及門靜脈高壓性胃病對TIPS 的反應欠佳，通常采用氬離子凝固術治療。

（略）