潘志敏 劉光俊 王 興 王 軍 曹靈芝

慢性重型肝炎是在慢性肝炎或肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生肝細(xì)胞的大塊或亞大塊壞死，病情進(jìn)展迅速，常并發(fā)多器官功能衰竭，治療難度大，病死率高，單純藥物治療療效較差。近年來國內(nèi)外學(xué)者相繼開展人工肝支持系統(tǒng)（artificial liver support system，ALSS）治療來緩解患者癥狀，延長生命。我們對(duì)48例慢性乙型重型肝炎患者采用了胸腺肽α1配合血漿置換（plasma exchange，PE）治療，取得較好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象 本院2008年6月至2010年5月住院的慢性乙型重型肝炎患者48例，男28例，女20例，年齡30～71歲，平均年齡43.1歲。所有患者診斷符合2000年全國傳染病與寄生蟲病和肝病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的標(biāo)準(zhǔn)[1]，即PTA低于40%，血清總膽紅素大于正常10倍）。排除重疊HAV、HCV、HDV、HEV或HIV感染，排除脂肪肝、酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病，妊娠婦女。其中早期24例，中期15例，晚期9例。

二、治療方法 給予維生素類，應(yīng)用促肝細(xì)胞生長素、還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂、新鮮血漿和白蛋白等。對(duì)自發(fā)性腹膜炎和肝性腦病等進(jìn)行相應(yīng)的處理。另給予胸腺肽α1（基泰，海南雙成藥業(yè)）1.6mg皮下注射，1次/日，12天后改為隔日1次，連用3個(gè)月。使用WLXGX-8888型偉力血液凈化-人工肝支持系統(tǒng)進(jìn)行PE治療，每次置換血漿量2500～3000ml，治療過程中根據(jù)APPT值調(diào)整肝素和魚精蛋白用量，監(jiān)測心電圖、血壓、脈搏等生命指征，密切觀察，及時(shí)處理并發(fā)癥。根據(jù)患者病情，每2～6天治療1次，直至肝功能穩(wěn)定。本組48例患者共進(jìn)行PE治療147次，平均3次。

三、觀察項(xiàng)目 采用熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法檢測HBV DNA定量（深圳匹基公司）；使用日立7076全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀檢測肝、腎功能及電解質(zhì)（北京利德曼公司）；使用希森美康CA550全自動(dòng)血凝分析儀檢測PTA（西門子德靈試劑）。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSS11.5軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以表示，采用自身配對(duì)的t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、肝功能及PTA、血氨變化 見表1。

表1 48例患者治療前后肝功能及PTA（）的變化

表1 48例患者治療前后肝功能及PTA（）的變化

血氨（mmol/dL）治療前 524.51±197.26 849.22±362.71 28.79±3.55 30.71±8.73 41.97±21.61治療后 276.83±103.17 487.69±174.94 30.67±3.12 54.28±11.84 22.56±14.24 TBIL（μmol/L）ALT（U/L）ALB（g/L）PTA（%）P值 P＜0.01 P＜0.01 P＜0.05 P＜0.01 P＜0.01

二、血清HBV DNA的變化 治療后血清HBV DNA 定量均值由治療前5.86±1.53lgcopies/ml下降至3.91±1.25lgcopies/ml（P＜0.005）。

三、血常規(guī)、腎功能及電解質(zhì)變化 治療前后患者血常規(guī)、腎功能及電解質(zhì)水平均無明顯變化（P＞0.05）。

四、轉(zhuǎn)歸 治療后半年隨訪，存活34例（70.8%）。

五、不良反應(yīng) 在147例次PE治療中出現(xiàn)寒戰(zhàn)發(fā)熱2例，皮疹3例，胸悶2例，置管部位出血1例，血壓下降2例，經(jīng)調(diào)整血流速度、抗過敏、局部止血等處理均好轉(zhuǎn)，無局部感染發(fā)生。

討論

胸腺肽α1是人工合成的由28個(gè)氨基酸組成的高活性小分子多肽，為胸腺提取物第五組份的主要活性成分，在病毒性肝炎的治療中使用廣泛。胸腺肽α1具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，通過刺激干細(xì)胞的分化及減少T細(xì)胞凋亡，增加CD4+細(xì)胞，減少CD8+細(xì)胞，改變T 細(xì)胞亞群比例，促進(jìn) Th1細(xì)胞因子（IL-2、IFN-γ），降低Th2細(xì)胞因子（IL-4、IL-10），使免疫應(yīng)答轉(zhuǎn)向Th1類應(yīng)答，使患者低下的細(xì)胞免疫功能顯著增強(qiáng)、亢進(jìn)的體液免疫和自身免疫反應(yīng)得到部分抑制，有利于病毒的清除[2]。同時(shí)胸腺肽α1可增加MHC I類抗原的表達(dá)，加強(qiáng)免疫系統(tǒng)的識(shí)別能力，減輕肝細(xì)胞的免疫病理損傷，使變性和壞死的肝細(xì)胞修復(fù)、再生，促進(jìn)肝細(xì)胞的功能修復(fù)[3]。還可通過增加轉(zhuǎn)錄因子NFκβ的表達(dá)，具有抗凋亡、促進(jìn)IL-2分泌和提高谷胱甘肽水平等一系列作用[4]。胸腺肽α1還能協(xié)助抗生素對(duì)抗細(xì)菌感染，促進(jìn)中性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞功能，強(qiáng)化對(duì)細(xì)菌的吞噬和殺傷，提高抗生素療效[5]，增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力。我們通過3個(gè)月的胸腺肽α1皮下注射治療，發(fā)現(xiàn)患者血清HBV DNA水平明顯降低，證實(shí)胸腺肽α1能夠調(diào)控人體的免疫平衡，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的功能，提高細(xì)胞免疫力，增加機(jī)體抗感染能力，具有較強(qiáng)的HBV清除作用。

PE可有效清除內(nèi)毒素、膽紅素、細(xì)胞因子等有毒物質(zhì)，明顯降低重型肝炎病人的血清蛋氨酸及芳香氨基酸的濃度，提高蛋氨酸／芳香氨基酸比值，有效清除血白細(xì)胞抑制因子及抑制肝細(xì)胞生長的毒性物質(zhì)，減輕肝內(nèi)炎癥[6]。本組資料顯示PE治療后TBIL顯著降低，ALB水平明顯上升，而血氨水平下降。

PTA是評(píng)價(jià)肝病患者病情變化的最佳指標(biāo)之一[7]。PE補(bǔ)充了血漿蛋白、免疫球蛋白、調(diào)理素等生物活性物質(zhì)，減少感染機(jī)會(huì)，控制內(nèi)毒素的產(chǎn)生，維持良好的內(nèi)環(huán)境，給肝臟的再生與肝功能恢復(fù)創(chuàng)造時(shí)機(jī)[8]。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案[J].中華肝臟病雜志，2000，8：324-329.

[2]崔振宇.胸腺肽α1在慢性乙型肝炎和重癥肝炎的治療中的作用[J].傳染病信息，2005，18（增刊）：48-49.

[3]MALIUD KM，SHIDHU GS，BANAUDHA KK，et al.Thymosinαl stimulatesendothelialcellmigration，angiogenesis，and wound healing[J].Immunology，1998，160:1001-1006.

[4]LIAW YF.Therapy of chronic hepatitis B：current challenges and opportunities[J].J Viral Hepat，2002，9：393-399.

[5]GAZIANO PO.Combined effect of fluconazole and thymosin on systemic candidasis in mice immune suppressed by morphine[J].Clin Exp Immunol，1994，34:426.

[6]吳江，劉春華.美能聯(lián)合人工肝治療重型乙型肝炎58例效果觀察[J].齊魯醫(yī)學(xué)雜志，2009，24（2）：169.

[7]李琴，賈繼東，王寶恩.凝血酶原時(shí)間及凝血因子在肝病中的應(yīng)用[J].中華肝臟病雜志，2004，12（12）：767.

[8]孫蓮娜，陳建杰，周智勇，等.血漿置換聯(lián)合拉米夫定對(duì)慢性重型乙型肝炎早期干預(yù)的臨床觀察[J].中華傳染病雜志，2009，27（7）：435-437.