黃赤兵，許曉婷，范明齊，張艮甫，馮嘉瑜，王平賢，肖 亞

(第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院腎移植中心，重慶400037)

鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑(Calcineurin inhibitor，CNI)是腎移植術(shù)后應(yīng)用廣泛的一類免疫抑制劑，它能通過(guò)抑制鈣調(diào)神經(jīng)蛋白(Calcineurin，CN)，影響鈣-鈣調(diào)神經(jīng)蛋白信號(hào)通路中對(duì)T細(xì)胞激活和分化中起關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子產(chǎn)生，從而阻斷T細(xì)胞的活化、增殖過(guò)程，具有強(qiáng)烈的免疫抑制效果。目前臨床上應(yīng)用的CNI類藥物是環(huán)孢素(CsA)和他克莫司(Tac)，作為腎移植術(shù)后常規(guī)一線用藥，其強(qiáng)大的免疫抑制作用，有效地減少排斥反應(yīng)發(fā)生，延長(zhǎng)了移植腎存活時(shí)間。但是CNI類藥物有共同的副作用——腎毒性是影響其臨床價(jià)值的重要不利因素。CNI可引起腎小球和皮質(zhì)小動(dòng)脈痙攣，使血管阻力增高，腎小球及皮質(zhì)血流量減少[1]，臨床上表現(xiàn)為肌酐升高，移植腎功能下降。往往跟慢性排斥反應(yīng)并存，甚至臨床表現(xiàn)與急性排斥相似，臨床上很難鑒別，治療棘手。前列地爾是前列腺素E1脂微球載體制劑，有松弛血管平滑肌、舒張外周小血管進(jìn)而改善末梢循環(huán)的作用[2]。因此，理論上前列地爾有利于拮抗CNI類藥物腎毒性，保護(hù)移植腎功能的作用。目前腎移植術(shù)后免疫抑制劑的臨床應(yīng)用一般采用經(jīng)驗(yàn)性給藥，然后根據(jù)藥物濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整劑量，而血藥濃度反應(yīng)的僅僅是藥物代謝動(dòng)力學(xué)的狀態(tài)，并不是最直觀的藥效動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，其臨床指導(dǎo)意義有一定局限性。通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)部分患者血藥濃度在正常范圍，但肌酐升高，不能用急性排斥來(lái)解釋，應(yīng)用前列地爾后肌酐明顯下降，考慮CNI腎毒性引起，將CNI類藥物適當(dāng)減量后，腎功能穩(wěn)定。因此，我們將患者對(duì)前列地爾治療反應(yīng)作為一個(gè)觀察指標(biāo)，指導(dǎo)CNI類藥物減量，現(xiàn)對(duì)42例患者進(jìn)行回顧性分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年6月至2011年5月因肌酐升高我科住院的同種異體腎移植術(shù)后患者42例。入選條件：①病案資料完整齊全;②入院查血肌酐在140～250 mmol/L;③移植腎彩超檢查基本正常，排除急性排斥反應(yīng);④手術(shù)時(shí)間＞1年;⑤免疫抑制方案為Tac或CsA+嗎替麥考酚酯(MMF)+強(qiáng)的松(Pred);⑥Tac或CsA血藥濃度均正常;⑦住院期間應(yīng)用前列地爾治療。

1.2 分析方法 對(duì)所有患者從性別、年齡、供腎來(lái)源、術(shù)后時(shí)間、治療方案、療效等方面收集資料進(jìn)行回顧性分析。所有資料用SPSS16.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 42例患者中男25例，女17例，男女比例約為1∶1.47;年齡25～47歲，中位年齡39歲;親屬供腎28例，尸體供腎14例;首次腎移植39例，二次腎移植3例;術(shù)后時(shí)間＞1年，平均為(3.25±1.05)年。入院查移植腎彩超檢查基本正常，排除急性排斥反應(yīng)。免疫抑制方案：32例為Tac+MMF+Pred，10 例為 CsA+MMF+Pred。

2.2 治療方案 入院后當(dāng)日即予前列地爾20μg靜脈滴注，1次/日，免疫抑制方案不變。每?jī)扇諒?fù)查腎功能、血藥濃度。42例患者中有40例在肌酐明顯下降后，對(duì)CNI進(jìn)行了減量：Tac減量0.5～1 mg/d，CsA減量25～50 mg/d。MMF用量相應(yīng)做適當(dāng)調(diào)整方案。見(jiàn)表1。Pred用量不變。

表1 42例患者免疫抑制劑調(diào)整方案情況

2.3 治療效果

2.3.1 移植腎功能情況 42例患者經(jīng)前列地爾治療2～5天后肌酐均有不同程度的下降，其中38例肌酐下降＞20%，減少CNI類藥物用量后，肌酐穩(wěn)定出院;2例肌酐分別下降18.7%、14.5%，其中1例CsA減量25 mg，MMF不變，另1例Tac減量1 mg，MMF加量250 mg后肌酐突然升高，移植腎彩超示皮質(zhì)小動(dòng)脈阻力指數(shù)增高，考慮發(fā)生急性排斥反應(yīng)，予甲潑尼龍沖擊治療后肌酐逐漸恢復(fù)至減藥前水平，均將MMF加量250mg后，肌酐穩(wěn)定出院;2例肌酐分別下降11.9%、16.5%，免疫抑制方案未予調(diào)整，停用前列地爾后肌酐穩(wěn)定出院。

2.3.2 藥物血藥濃度變化情況 40例患者CNI減量后，有28例血藥濃度仍在治療窗范圍(Tac為3～7μg/L，CsA為80～150μg/L)，12例低于治療窗范圍。發(fā)生急性排斥的2例患者血藥濃度均低于治療窗。

2.3.3 方法有效率 42例患者中，40例減少了CNI用量，其中腎功能穩(wěn)定有38例，2例發(fā)生急性排斥反應(yīng)，前列地爾治療反應(yīng)指導(dǎo)CNI類藥物減量改善移植腎功能的有效率為95.0%(38/40)。

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 大多數(shù)患者耐受良好，42例患者中，3例(7.14%)患者靜脈滴注時(shí)，訴注射部位輕度疼痛，減慢低速后癥狀緩解;2例(4.76%)患者訴輕度頭痛，可忍受;1例(2.38%)患者發(fā)生局部靜脈炎，表現(xiàn)為局部紅腫疼痛，對(duì)癥處理后癥狀消失，連續(xù)用藥2天后停藥。42例患者住院期間未發(fā)生感染。

3 討論

近30年多來(lái)，隨著各種新型免疫抑制劑的不斷出現(xiàn)和發(fā)展，移植腎存活時(shí)間得到了顯著的延長(zhǎng)。CNI作為經(jīng)典、高效的一類免疫抑制劑，自1978年Calne等[3]首先在劍橋大學(xué)將環(huán)孢素應(yīng)用于臨床腎移植以來(lái)，造福了無(wú)數(shù)器官移植受者。CNI類藥物的主要副作用是腎毒性，減輕CNI腎毒性，是腎移植長(zhǎng)期存活的現(xiàn)實(shí)要求。但大量臨床資料顯示：完全撤除CNI的免疫抑制方案存在誘發(fā)排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[4]，表明 CNI免疫抑制途徑的重要性[5]。盡管如此，CNI腎毒性在臨床上是不可忽視，但又難以準(zhǔn)確評(píng)估的。因?yàn)镃NI可通過(guò)引起腎小球和皮質(zhì)小動(dòng)脈痙攣，使血管阻力增高的機(jī)制，減少腎小球及皮質(zhì)血流量，影響移植腎功能，在臨床上表現(xiàn)為肌酐升高。與急性排斥皮質(zhì)小動(dòng)脈阻力指數(shù)升高相比，移植腎彩超往往難以從影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)CNI引起的腎小球和皮質(zhì)小動(dòng)脈血管阻力增高，因此CNI腎毒性造成腎功能下降難與排斥反應(yīng)，主要是加速性排斥反應(yīng)和慢性排斥反應(yīng)相鑒別，治療棘手。

一般認(rèn)為，前列地爾可直接作用于血管平滑肌，抑制交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，使血管平滑肌舒張，外周血流阻力降低，從而改善末梢循環(huán)[6]。此外，前列地爾還可抑制血小板聚集和血小板血栓素A2(TxA2)的合成，而TXA2有強(qiáng)烈的聚集血小板和收縮小血管的作用。因此，理論上前列地爾可拮抗CNI收縮腎血管的作用，起到保護(hù)移植腎功能的作用。在臨床工作中，發(fā)現(xiàn)部分患者血藥濃度正常，但較短時(shí)間內(nèi)肌酐明顯升高，移植腎彩超檢查基本正常，亦無(wú)發(fā)熱、腹瀉、移植腎區(qū)脹痛不適等臨床癥狀，不考慮急性排斥反應(yīng)。應(yīng)用前列地爾后肌酐明顯下降，考慮CNI腎毒性引起，將CNI類藥物適當(dāng)減量后，腎功能穩(wěn)定。因此，理論上前列地爾治療反應(yīng)可作為一個(gè)鑒別排斥反應(yīng)與CNI腎毒性引起移植腎功能下降的一個(gè)簡(jiǎn)單的方法。在本研究中，通過(guò)對(duì)42例患者病歷資料進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)在40例減少了CNI用量的患者中，腎功能穩(wěn)定有38例，發(fā)生急性排斥反應(yīng)有2例，前列地爾指導(dǎo)CNI類藥物減量改善移植腎功能的有效率為達(dá)到了95.0%，初步證實(shí)了上述理論的可行性。所有患者經(jīng)前列地爾治療2～5天后肌酐均有不同程度的下降，說(shuō)明即使在血藥濃度正常的情況下，CNI腎臟毒性仍然存在，并且可以通過(guò)擴(kuò)張腎臟小動(dòng)脈，改善腎臟微循環(huán)的治療手段改善腎臟功能。42例患者中，有38例肌酐下降＞20%，通過(guò)減少CNI用量后，肌酐穩(wěn)定出院;另有2例肌酐分別下降18.7%、14.5%，其中1例CsA減量25 mg，MMF不變，另1例Tac減量1 mg，MMF加量250 mg后發(fā)生急性排斥反應(yīng)，由此可初步推斷，通過(guò)前列地爾擴(kuò)血管治療后，肌酐下降＞20%可以作為一個(gè)CNI減量的標(biāo)準(zhǔn)，肌酐下降比例越高，提示CNI腎毒性越強(qiáng)，反之，CNI減量應(yīng)慎重，亦可適當(dāng)加大MMF用量，以達(dá)到足夠的免疫抑制強(qiáng)度，以免增大發(fā)生急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。尚有2例肌酐分別下降11.9%、16.5%，考慮到CNI用量較小，并未減量，停用前列地爾后肌酐穩(wěn)定，進(jìn)一步說(shuō)明在肌酐下降程度較低的情況下，CNI無(wú)需減量，造成治療前肌酐升高的原因可能是慢性排斥反應(yīng)合并長(zhǎng)期CNI應(yīng)用累積的腎毒性引起，通過(guò)擴(kuò)血管治療可以短期內(nèi)減少CNI腎毒性以達(dá)到改善腎功能的作用，同時(shí)也提示在臨床上對(duì)應(yīng)用CNI藥物的腎移植術(shù)后患者，在醫(yī)療條件允許的情況下，可反復(fù)間斷應(yīng)用前列地爾進(jìn)行擴(kuò)血管治療，減少CNI腎毒性，保護(hù)移植腎功能，延長(zhǎng)移植腎存活時(shí)間。

前列地爾對(duì)移植腎功能保護(hù)作用國(guó)內(nèi)外均有文獻(xiàn)報(bào)道[7，8]，主要集中在腎移植術(shù)后早期腎功能恢復(fù)階段。理論基礎(chǔ)是在同種異體腎移植中，移植物都要經(jīng)歷缺血——再灌注的過(guò)程，缺血——再灌注不僅直接導(dǎo)致了移植物的即刻損傷，使腎功能延遲恢復(fù)，而且可能直接影響腎移植的遠(yuǎn)期效果。前列地爾具有抑制血小板凝集、松弛血管平滑肌、舒張外周小血管進(jìn)而改善末梢循環(huán)的作用，有利于缺血性損傷的修復(fù)。Zhang等[9]報(bào)道前列地爾應(yīng)用于腎移植術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)時(shí)可通過(guò)抑制血小板功能的激活，促進(jìn)移植腎功能的恢復(fù)。就可利用其治療效果來(lái)指導(dǎo)免疫抑制劑的應(yīng)用國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

目前在我國(guó)，臨床上一般根據(jù)治療藥物濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果，結(jié)合肝功能、腎功能、血常規(guī)結(jié)果評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)，來(lái)初步實(shí)現(xiàn)免疫抑制劑的個(gè)體化應(yīng)用。但是血藥濃度僅僅能反應(yīng)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的狀態(tài)，由于個(gè)體差異大，往往并不能直接準(zhǔn)確反映免疫狀態(tài)。在前期工作中我們應(yīng)用淋巴細(xì)胞反應(yīng)強(qiáng)度(LR)來(lái)監(jiān)測(cè)腎移植受者免疫狀態(tài)，取得了良好的效果[10]，但是針對(duì)鑒別CNI類藥物腎毒性與排斥反應(yīng)造成移植腎功能下降，此方法相對(duì)于利用前列地爾治療反應(yīng)來(lái)鑒別較為復(fù)雜，成本也較高。

綜上所述，前列地爾治療反應(yīng)可初步鑒別排斥反應(yīng)與CNI腎毒性引起移植腎功能下降，利用前列地爾治療反應(yīng)指導(dǎo)CNI類藥物減量是一種簡(jiǎn)便、有效的方法，彌補(bǔ)了血藥濃度監(jiān)測(cè)調(diào)整CNI類藥物用量存在局限性的不足，在臨床上為實(shí)現(xiàn)免疫抑制劑個(gè)體化用藥有一定的實(shí)用價(jià)值。

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