潘 龍，杜成友

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科，重慶400016)

肝門膽管癌發(fā)生于肝門部膽管，常造成梗阻性黃疸及肝功能不全，更因其毗鄰肝動脈、門靜脈及肝實質(zhì)，導(dǎo)致血管侵犯，且易于發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而成為外科手術(shù)學(xué)的難點問題。怎樣徹底完整移除局部腫瘤組織及清掃轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)是目前肝門膽管癌外科手術(shù)的關(guān)鍵問題。理論上講，病肝切除后行原位肝移植能充分切除肝內(nèi)病灶和肝外局部腫塊，增加了R0切除的概率，但長期以來因腫瘤轉(zhuǎn)移難以根治性移除及移植后腫瘤易于復(fù)發(fā)等因素，肝門膽管癌被排除于肝移植適應(yīng)癥之列。過去10年，經(jīng)過對肝門膽管癌的深入研究及總結(jié)，通過術(shù)前處理及合理選擇手術(shù)切除范圍，原位肝移植治療肝門膽管癌取得了重大的進(jìn)展。更多的學(xué)者傾向于認(rèn)為肝移植現(xiàn)是肝門膽管癌患者的可用備選方案。

1 受體納入標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)多年臨床實踐與探討，肝癌肝移植治療已經(jīng)具有了數(shù)個為大家公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，如米蘭標(biāo)準(zhǔn)、USCF標(biāo)準(zhǔn)、杭州標(biāo)準(zhǔn)等，然而肝門膽管癌缺乏有效標(biāo)準(zhǔn)。肝移植治療優(yōu)勢在于處理病灶，方便肝門淋巴結(jié)清掃，同時可避免因肝葉切除而存在肝功能不全的風(fēng)險。在目前以根治切除為首選的時代，肝移植常作為因各種原因造成肝內(nèi)病灶無法切除或無法完全切除，且無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的治療方案。Pichlmayer等[1]認(rèn)為肝移植適應(yīng)證為肝內(nèi)存在以下三種情況：①肝內(nèi)癌腫已不能切除，擴(kuò)展至雙側(cè)肝葉深部的膽管或侵入肝的主要血管主干;②切除手術(shù)后，鏡下或肉眼可見殘留腫瘤;③癌腫切除后，出現(xiàn)肝內(nèi)局灶性復(fù)發(fā)。滿足上述條件的同時患者必須無肝外癌腫存在，無淋巴轉(zhuǎn)移，無臨近器官、組織浸潤，年齡不宜超過60歲。此外Mayo標(biāo)準(zhǔn)[2]可能使肝門膽管癌肝移植取得的效果更佳，所有進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)者將進(jìn)行術(shù)前新輔助放化療，并采用腹腔鏡探測確定有無腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移灶。滿足該標(biāo)準(zhǔn)者移植后5年生存率可達(dá)82%，而傳統(tǒng)手術(shù)切除生存率僅為21%。然而，這項標(biāo)準(zhǔn)限制極為嚴(yán)格(見表1)。

表1 Mayo受體納入標(biāo)準(zhǔn)

對于可行根治切除者，肝移植是否適合作為手術(shù)治療的方式目前研究甚少。隨著手術(shù)技術(shù)的提高及圍手術(shù)期監(jiān)護(hù)治療的進(jìn)步，傳統(tǒng)根治手術(shù)病灶切除范圍有逐漸擴(kuò)大的趨勢，R0切除率明顯提高，而圍手術(shù)期死亡率明顯降低。聯(lián)合肝葉切除、肝門部受累血管切除重建及擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃達(dá)到R0切除者其5年生存率亦可達(dá)39% ～72%[3，4]。肝移植是否能夠顯著改善這類患者的預(yù)后，現(xiàn)有資料不足。由此可見，目前肝移植主要適用于因肝臟受累而肝內(nèi)病灶無法根治切除者，它是肝門膽管癌的補(bǔ)充治療方案。隨著研究的深入，新輔助放化療、全肝切除聯(lián)合肝移植方案實用范圍仍然具有進(jìn)一步擴(kuò)大的可能。

2 移植前新輔助化療

據(jù)多個移植中心的資料顯示，膽管癌單純肝移植患者5年生存率約為30%，腫瘤復(fù)發(fā)率高達(dá)51%，大多數(shù)復(fù)發(fā)患者于移植后2年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)[5，6]。而Mayo中心采用放療聯(lián)合化療的非手術(shù)療法，肝門膽管癌患者5年生存率卻達(dá)22%[7]。由此Mayo中心于1993年提出了肝移植術(shù)前新輔助放化療。該方案采用術(shù)前體外放療、膽管腔內(nèi)短程放療與藥物化療(5-Fu、卡培他濱)相結(jié)合，經(jīng)過多年臨床實踐，取得了滿意的臨床療效。2004年報道該方案取得了28例患者5年生存率82%的效果。Hong等[8]報道，肝移植聯(lián)合新輔助治療亦優(yōu)于根治性切除聯(lián)合輔助治療，前者具有更長的無瘤生存期及長期生存率。美中不足的是新輔助化療亦增加了更多的移植后血管并發(fā)癥(主要為血管狹窄或栓塞)，這主要與體外放療及接觸放療相關(guān)。接受新輔助化療者門靜脈并發(fā)癥及活體肝移植受體晚期肝動脈并發(fā)癥較未接受放化療者發(fā)病率顯著升高。目前對于這類并發(fā)癥的處理主要采用血管成形、球囊擴(kuò)張取栓等方式，僅有極少數(shù)患者需要再次肝移植。怎樣減少新輔助化療方案的血管并發(fā)癥，目前尚未出現(xiàn)一種理想的改良方案。

3 肝外病灶手術(shù)切除的認(rèn)識

3.1 肝外腫瘤病灶切除 很明顯，病肝切除術(shù)后原位肝移植能夠完整移除肝內(nèi)病灶，但對肝外病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)無效。合理選擇肝外病灶切除及淋巴結(jié)清掃范圍是提高R0切除，減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。門脈及肝動脈受累是造成肝門膽管癌難以外科切除的重要因素之一。門脈切除后重建是目前肝門膽管癌手術(shù)治療的發(fā)展趨勢。來自名古屋的研究顯示[9]，顯微鏡可見的門靜脈浸潤切除后與無門靜脈浸潤者生存時間無顯著差異，肉眼可見浸潤者切除后能比不切除者延長生存時間，而擴(kuò)大切除手術(shù)是非常安全的。肝移植能更加方便門靜脈切除及重建，對腫瘤根治具有重要意義，肝移植中因行門靜脈切除可能使部分患者生存時間延長。對于膽總管受累者，為了防止膽總管局部腫瘤復(fù)發(fā)，全肝切除、胰十二指腸切除聯(lián)合原位肝移植的方法被提出，取得了滿意的效果。但是這種手術(shù)因創(chuàng)傷過大，較多的術(shù)后并發(fā)癥而得到部分學(xué)者的反對，但隨著目前手術(shù)技術(shù)及圍手術(shù)期監(jiān)護(hù)治療能力的提高，該術(shù)式得到了越來越多學(xué)者的認(rèn)可。

3.2 肝外淋巴節(jié)清掃 淋巴轉(zhuǎn)移是肝門膽管癌最重要的轉(zhuǎn)移途徑，與預(yù)后息息相關(guān)。肝門膽管細(xì)胞癌淋巴結(jié)可分為三組[10](見表2)，膽管旁淋巴結(jié)是最易受累淋巴結(jié)，其次是十二指腸旁淋巴結(jié)及胰頭周圍淋巴結(jié)，腹腔淋巴結(jié)和腸系膜上淋巴結(jié)則很少受累，但是腹腔淋巴結(jié)和腸系膜上淋巴結(jié)受累者合并腹主動脈旁淋巴結(jié)受累率高達(dá)17.3%。值得注意的是，各組區(qū)域淋巴結(jié)受累并非是逐次發(fā)生的，肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴結(jié)可直接轉(zhuǎn)移至腹主動脈旁淋巴結(jié)。另外，臨床觀察發(fā)現(xiàn)肝門膽管癌局部復(fù)發(fā)多于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。由此可見，徹底清除膽管旁淋巴結(jié)、十二指腸旁淋巴結(jié)及胰頭周圍淋巴結(jié)對提高預(yù)后具有重要意義，應(yīng)作為肝門膽管癌淋巴結(jié)清掃的基本要求。但臨床上十二指腸旁淋巴結(jié)及胰頭周圍淋巴結(jié)徹底清除較困難，為了達(dá)到徹底清掃這兩組淋巴結(jié)的目的，全肝切除、胰十二指腸切除聯(lián)合原位肝移植術(shù)式可被再次應(yīng)用，并發(fā)現(xiàn)此方法能夠使無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移肝門膽管癌患者獲得更為滿意的長期預(yù)后及無瘤生存時間。是否行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃，目前具有爭議。但目前更多的學(xué)者認(rèn)為，對于淋巴結(jié)陰性者，擴(kuò)大清掃對患者生存期無影響;而對于肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴結(jié)陽性患者，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃是有價值的[11]。對于目前采用Mayo標(biāo)準(zhǔn)行肝移植患者，雖術(shù)前采用內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)對可疑細(xì)胞針吸活檢，但仍然不可能完全除外鏡下轉(zhuǎn)移的可能性，因此至少應(yīng)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。

表2 日本膽道外科學(xué)會肝門膽管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位分組

3.3 膽管細(xì)胞神經(jīng)侵潤的處理 與肝細(xì)胞肝癌所不同的是，膽管癌發(fā)生血行轉(zhuǎn)移相對較少，而具有直接浸潤周圍神經(jīng)(perineural invasiveness，PNI)和經(jīng)神經(jīng)轉(zhuǎn)移的特征，腫瘤細(xì)胞包繞膽管周圍神經(jīng)纖維，并進(jìn)入神經(jīng)束膜內(nèi)沿其擴(kuò)展的局部浸潤轉(zhuǎn)移。肝門膽管癌發(fā)生神經(jīng)侵潤率高達(dá)90%以上，神經(jīng)侵潤也是肝門膽管癌的預(yù)后因素之一[12～14]。在肝十二指腸韌帶內(nèi)神經(jīng)纖維主要圍繞肝動脈分布，門靜脈與膽管周圍神經(jīng)分布稀少。肝動脈外膜有豐富的神經(jīng)末梢包繞，在肝動脈的外側(cè)、內(nèi)側(cè)(與膽管之間的間隙內(nèi))及門靜脈下有恒定的粗大神經(jīng)分布[14]。因此，肝門部膽管癌行根治性切除術(shù)時，對肝十二指腸韌帶及一、二級膽管所在的Glisson鞘“骨骼化”，應(yīng)緊貼血管外膜仔細(xì)剝除其周圍神經(jīng)纖維組織。但是目前缺乏對神經(jīng)轉(zhuǎn)移的系統(tǒng)研究，怎樣判斷神經(jīng)轉(zhuǎn)移所到達(dá)部位及合理清除范圍目前仍缺少研究。

4 總結(jié)

目前肝門膽管癌不在被認(rèn)作肝移植禁忌證。對于經(jīng)過篩選的患者，肝移植治療是其首選治療方案。但目前肝門膽管癌適合于肝移植者是非常有限的，在肝源緊缺的情況下，是否能夠合理擴(kuò)大受體納入標(biāo)準(zhǔn)尚需要更多探討。肝移植亦存在許多相關(guān)問題，如新輔助化療方法的改良，怎樣完整切除肝外病灶，達(dá)到R0切除，仍需要深入研究。

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