方佳麗，陳 正，馬俊杰，李光輝，張 磊，徐 璐，艾 威，李德勝，謝斯盛，朱景輝，潘光輝

(廣州醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院器官移植科，廣東廣州510260)

腎移植是終末期腎病的首選治療方式，但腎移植患者術后免疫力低下，容易引起各種感染，結核菌感染也是其中之一。我國屬于結核病疫情高發(fā)地區(qū)，是世界上結核病負擔最重的22個國家之一，發(fā)病率呈逐年上升趨勢。而腎移植術后患者則更容易罹患結核菌感染。我科2000年2月至2011年7月共收治肺內(nèi)及肺外結核患者共18例，分析其臨床資料，總結臨床特點，探討腎移植術后肺內(nèi)和肺外結核的診斷和治療方法及其預后。

1 資料和方法

1.1 一般資料 我院2000年2月至2011年7月共收治結核患者18例，其中男10例，女8例，年齡21～68歲，發(fā)病時間為術后1～84月，中位時間34月。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎15例，腎結石1例，多囊腎2例，全部患者為首次腎移植。術后免疫抑制方案為環(huán)孢素/他克莫司，嗎替麥考酚酯片及腎上腺皮質(zhì)激素。18例患者中，新發(fā)結核12例，陳舊性結核復發(fā)6例。

1.2 診斷要點及依據(jù) ①臨床癥狀、影像學特點支持結核感染;②結核菌素試驗(PPD試驗)陽性;③痰結核桿菌聚合酶鏈式反應(PCR)或噬菌體法陽性;④排除結核以外的其他感染;⑤抗結核治療有效。具備5項中的3項可以確診。

1.3 治療方法 ①每2～4周復查肝功能、腎功能、尿常規(guī)、尿酸、血脂水平及環(huán)孢素/他克莫司濃度。②每1～12周復查胸片或CT評估肺結核轉(zhuǎn)歸情況。③免疫抑制劑調(diào)整：綜合環(huán)孢素/他克莫司用藥劑量及濃度進行用藥調(diào)整，環(huán)孢素劑量達到6 mg/(kg·d)，他克莫司劑量達到0.11 mg/(kg·d)則不繼續(xù)加用該藥物劑量;適當減少激素用量。④抗癆方案：利福平+異煙肼+乙胺丁醇+左氧氟沙星或利福噴丁+異煙肼+乙胺丁醇+左氧氟沙星。其中，利福平 0.45 g/d，利福噴丁0.3 g，2次/周，異煙肼0.3 g/d，乙胺丁醇 0.75 g/d，左氧氟沙星 0.2，2次/天。用藥時間選擇：下午服用，與免疫抑制劑時間相隔4～5小時。⑤停藥標準：用藥9～12個月。肺結核復查胸部CT提示病灶消失或纖維化;肺外結核則以局部癥狀及體液培養(yǎng)陰性作為標準。

2 結果

2.1 感染類型及發(fā)病率 本組患者18例，同期腎移植手術患者 1182例，發(fā)病率為 1.52%(18/1182)。新發(fā)結核為12例，66.7%(12/18)，結核復發(fā)6例，33.3%(6/18)。肺結核8例，結核性胸膜炎1例;肺結核并腰椎結核2例，多囊腎結核并肺結核1例;肺外結核6例，其中移植腎周結核1例，移植腎結核1例，膈下膿腫(結核性)1例，睪丸結核1例，腎結核并膀胱結核1例，多囊腎并移植腎周結核1例。

2.2 首發(fā)癥狀 ①發(fā)熱(16/18)，其中14例達38℃以上，2例37～38℃;②肺部癥狀：干咳、胸痛、呼吸困難;③肺外癥狀：腹痛、腰痛、睪丸腫物、移植腎周包塊各1例，尿頻、尿痛1例，切口不愈合2例。

2.3 病原體檢出情況 肺結核：組織活檢發(fā)現(xiàn)肉芽腫性炎癥及組織抗酸染色陽性1例(1/9)，痰培養(yǎng)結核桿菌陽性/涂片檢出抗酸桿菌1例(1/9)。肺外結核：體液培養(yǎng)結核桿菌陽性(4/6)，組織活檢發(fā)現(xiàn)肉芽腫性炎癥及抗酸染色陽性(2/6);肺結核合并多囊腎結核1例，在肺組織活檢中發(fā)現(xiàn)肉芽腫性炎癥及抗酸染色陽性，同時尿培養(yǎng)結核桿菌陽性;肺結核合并腰椎結核2例，未檢出病原體。PPD抗體陽性及PPD皮試陽性1例，其余17例陰性。

2.4 影像學情況 肺結核：胸片表現(xiàn)為粟粒性肺結核1例(圖1)，也可表現(xiàn)為上肺陳舊性結核灶伴雙下肺點片狀陰影(圖2);胸部CT提示高密度影伴周圍點狀滲出灶8例(其中1例合并多囊腎結核)(圖3，圖4)，胸部CT提示雙肺多發(fā)大小不等結節(jié)影1例(圖5)，胸部CT胸水伴肺炎1例(圖6)。腰椎椎體骨質(zhì)破壞改變1例(圖7)，腰椎冷膿腫伴盆腔多發(fā)膿腫1例(圖8);B超提示睪丸腫物1例(圖9)。

2.5 CNI藥物劑量、濃度及腎功能變化情況 見表1。

圖1 粟粒性肺結核

圖2 右上肺陳舊性結核灶伴雙下肺點片狀陰影

圖3 高密度影伴周圍點狀滲出灶

圖4 高密度影伴周圍點狀滲出灶

圖5 雙肺多發(fā)大小不等結節(jié)影不伴空洞

圖6 左側胸水伴肺炎

圖7 腰椎椎體骨質(zhì)破壞

圖8 盆腔多發(fā)膿腫

圖9 B超提示睪丸混合性包快

表1 CNI藥物劑量、濃度及腎功能變化情況

2.6 不良反應 惡心、納差3例，給予促胃腸動力藥及護胃藥物后好轉(zhuǎn)，可以耐受抗癆治療;肝功能損害3例，給予口服護肝藥物治療后好轉(zhuǎn);視力下降1例，服藥后8月停藥，視力未能恢復。

2.7 治療及轉(zhuǎn)歸 抗癆治療：12例經(jīng)足療程治療后治愈，4例在抗癆治療中，定期復查。1例移植腎周結核治療前血肌酐已達307μmol/L，抗結核治療期間移植腎失功;1例移植腎結核治療時血肌酐達280μmol/L，治療半年后血肌酐升高明顯，行移植腎切除術，停用免疫抑制劑，繼續(xù)使用抗癆藥。手術治療：1例腹腔結核患者行腹腔膿腫清除及引流術;1例肺結核并多囊腎結核，先行肺楔形切除術，3月后再行多囊腎切除術;1例原腎結核伴攣縮膀胱患者行原腎切除術并回腸代膀胱手術;1例睪丸腫物患者行睪丸切除術。

3 討論

3.1 腎移植患者結核感染的易感性 我國屬于結核病疫情高發(fā)地區(qū)，是世界上結核病負擔最重的22個國家之一，近年來，結核菌感染的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。腎移植術后患者罹患結核菌感染發(fā)病率也有所增加。

腎移植患者由于長期使用免疫抑制劑，圍手術期各種創(chuàng)傷性操作和導管留置、使用廣譜抗生素等原因，術后感染的發(fā)病率較普通手術患者明顯升高，可達13% ～70%[2，3]，腎移植患者罹患結核菌感染的概率較正常人高20～70倍[4]，有報道指發(fā)病率可達2.8%[5]。本組病例發(fā)病率為1.52%，低于報道的發(fā)病率，但明顯高于正常人群[6]。腎移植術后患者由于細胞及體液免疫功能下降明顯，細胞吞噬功能缺陷，白細胞趨化性降低，細胞免疫選擇性缺陷，特別是T細胞免疫功能受損。低下的免疫狀態(tài)，致外源性感染的可能性增加，導致新發(fā)結核感染;同時為潛伏性結核桿菌(休眠菌)提供重新繁殖的機會，導致結核的復發(fā)和播散[7]。結核菌感染可以累及多個器官，以肺部感染最為常見，且結核菌感染影響腎移植受者的長期存活，患者的死亡率遠高于其他術后并發(fā)癥[8]。

3.2 腎移植患者結核病臨床特點及診斷要點 腎移植術后罹患結核的器官類型多樣，臨床癥狀不典型。肺結核患者肺部癥狀缺乏特異性，肺外結核患者局部癥狀不典型，而以全身中毒癥狀出現(xiàn)較早或較為突出[9]。本組患者首發(fā)癥狀以發(fā)熱為主(16/18)，其中14例達38℃以上，2例37～38℃;伴以輕微的肺部癥狀如干咳、胸痛等，與報道一致。

影像學診斷在腎移植術后肺結核的確診中具有重要地位，CT在檢出胸片漏診病變、鑒別診斷及對了解肺結核的病理改變和判斷病變活動性上有重要的臨床價值[10]。國外研究資料表示，80%結核活動性病變、89%非結核活動性病變可以用CT正確區(qū)分[11]。國內(nèi)也有相關報道[12]，免疫低下和糖尿病患者結核病CT表現(xiàn)以中重度浸潤性實變灶為主，分布于多個葉段，也可以發(fā)生在非肺結核好發(fā)部位，空洞征和支氣管播散征更為多見。本組患者同時行CT和胸部X射線片檢查，我們發(fā)現(xiàn)CT較胸片更具有優(yōu)勢，能夠準確定位及了解病灶形態(tài)，便于進行鑒別診斷，與報道一致。在本組病例中1例為典型的粟粒性肺結核表現(xiàn)，6例CT提示肺部高密度影伴有散在病灶，1例表現(xiàn)為大量胸水。但是腎移植術后肺結核的影像學表現(xiàn)多樣且缺乏特征性，仍需與其他病原菌感染相鑒別，如真菌感染。大量的肺結核誤診報道也表明肺結核誤診具相當普遍性[13，14]。本組患者中，有1例患者表現(xiàn)為右中肺孤立結節(jié)影，給予抗真菌治療2個月，結節(jié)影未見明顯改善，后行胸腔鏡切除，病理標本提示為干酪樣壞死，提示為結核菌感染，得以確診。

腎移植術后肺結核患者的病原體檢出率偏低[15]，本組肺結核患者病原體檢出情況與報道結果相似，病原體檢出率為22.2%(2/9)，其中，組織活檢發(fā)現(xiàn)肉芽腫性炎癥及組織抗酸染色陽性1例(1/9)，痰培養(yǎng)結核桿菌陽性/涂片檢出抗酸桿菌1例(1/9)。

腎移植術后患者長期服用免疫抑制劑，導致結核桿菌純蛋白衍化物試驗(PPD試驗)陽性率明顯下降、假陰性增加。正常人群中可疑結核感染患者的PPD試驗陽性率為28.8%[16]，結核菌感染患者陽性率為61.5%[17]。本組患者陽性率僅為5.6%(1/18)。因而，PPD陰性并不能作為排除結核病的標準。

肺外結核部位多樣，其好發(fā)發(fā)生部位依次為淋巴結、關節(jié)、腦膜、胸壁、腎及附睪等[18]。本組病例中6例為泌尿系結核(其中1例為合并肺結核)，2例為腰椎結核，1例為腹腔內(nèi)結核感染，局部膿腫形成，與報道的結核好發(fā)部位基本一致。本組患者中的肺外結核感染，除2例腰椎結核通過影像學診斷外，其余患者均進行病原學檢查并有陽性結果：體液培養(yǎng)結核桿菌陽性(4/6)，組織活檢發(fā)現(xiàn)肉芽腫性炎癥及抗酸染色陽性(2/6);肺結核合并多囊腎結核1例，在肺組織活檢中發(fā)現(xiàn)肉芽腫性炎癥及抗酸染色陽性，同時尿培養(yǎng)結核桿菌陽性。我們認為，肺外結核與肺結核診斷策略不同，病原學陽性是確診肺外結核的至要條件。

3.3 腎移植術后結核的治療 ①免疫抑制劑的調(diào)整：腎移植患者出現(xiàn)結核感染時可提示患者處于免疫過抑制狀態(tài)，有文獻提出在腎移植患者感染結核菌時應減用免疫抑制劑[19]。另有文獻認為應增加CNI類藥物2－3倍劑量，保證理想的濃度[20]。但由于規(guī)范抗結核治療時使用的抗結核藥物，特別是利福平，可加速經(jīng)細胞色素P-450酶代謝的CNI類藥物(環(huán)孢素及他克莫司)的代謝，從而明顯降低此類藥物的濃度，可能誘發(fā)移植腎急性排斥反應[21，22]。針對腎移植術后結核感染的患者，我們的治療經(jīng)驗是：在適當減少激素用量的同時增加CNI藥物的用量，依據(jù)血藥濃度和藥物總劑量來綜合調(diào)整CNI類藥物劑量，血藥濃度作為藥物調(diào)整的參考，但而不單純依據(jù)濃度進行劑量更改;環(huán)孢素劑量達到6mg/(kg·d)，他克莫司劑量達到0.11mg/(kg·d)則不繼續(xù)加用該藥物劑量。若希企達到CNI治療窗濃度而大幅增加其用量，則可因抗癆藥物和CNI類藥物的肝腎毒性導致明顯的肝腎功能損害。在本組患者的治療中，我們發(fā)現(xiàn)在使用抗癆藥后CNI藥物濃度明顯下降，增加CNI類藥物用量后，部分患者的血肌酐仍會有所上升，但在停用抗癆藥后血肌酐可恢復至基本穩(wěn)定水平。另外，本組患者在CNI類藥物濃度未達治療窗濃度的情況下無1例發(fā)生急性排斥反應，也說明了我們針對CNI類藥物的加量方法的安全性。②抗癆藥的使用：本組病例中抗結核治療遵循聯(lián)合、早期、規(guī)范、足量、足療程的治療原則。首選一線藥物：異煙肼、利福平、乙胺丁醇及左氧氟沙星。僅1例患者使用鏈霉素，后因移植腎失功恢復透析。藥物用量：利福平0.45 g/d，異煙肼0.3 g/d，乙胺丁醇 0.75 g/d，左氧氟沙星 0.2，2次/天。用藥時間：與免疫抑制劑時間相隔4～5小時，下午服用。用藥依據(jù)是：在服用免疫抑制劑4～5小時候服用抗癆藥避開了CNI類藥物的吸收高峰，可以最大程度減少抗癆藥對CNI藥物濃度的影響。

腎移植術后肺內(nèi)、肺外結核發(fā)生率有升高趨勢，感染缺乏特異性。肺結核的診斷需結合影像學特點及病原學資料，必要時可行診斷性治療;肺外結核的診斷應注重病原體的檢出。對腎移植術后肺內(nèi)、肺外結核治療需堅持聯(lián)合、足量、足療程抗結核治療原則，選擇適宜的服藥時間尤為重要，同時適當調(diào)整免疫抑制劑的用量，則可獲得理想的療效。

[1]端木宏謹.中國結核病控制進展[S].衛(wèi)生部科技教育司，上海市醫(yī)學科學技術情報研究所，2000.

[2]尹廣.器官移植患者感染合并癥診斷治療方面的某些進展[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2000，9(5):476.

[3]徐可.腎移植的遠期效果、并發(fā)癥和康復[J].國外醫(yī)學(泌尿系統(tǒng)分冊)，2000，20(6):267.

[4]Currie AC，Knight SR，Morris PJ.Tuberculosis in renal transplant recipients:the evidence for prophylaxis[J].Transplantation，2010，90(7):695-704.

[5]Ersan S，Celik A，Atila K，etal.Tuberculosis in renal transplant recipients[J].Ren Fail，2011，33(8):753-757.

[6]張殿鴻，張惠麗.黑龍江省1997-2007年肺結核流行病學分析[J]. 中國初級衛(wèi)生保健，2009，23(5):73-75.

[7]North RJ，Jung YJ.Imnunity to tuberculosis[J].Annu Rev Immunol，2004，22:599-623.

[8]Klote MM，Agodoa LY，Abbott K.Mycobacterium tuberculosis infection incidence in hospitalized renal transplant patiens in the United States，1998-2000[J].Am JTransplant，2004，4(9):1523-1528.

[9]唐斌，劉東，吳家清，等.腎移植術后結核感染13例臨床分析[J]. 新醫(yī)學，2006，37(4):242-243.

[10]潘紀戍.成人胸部結核的CT診斷[J].中華放射學雜志，2000，34:583-587.

[11]Goo JM，Im JG.CT of tuberculosis and nontuberculousmycobacterial infections[J].Radiol Clin North Am，2002，40(1):73-87.

[12]陳友三，劉士遠，謝麗璇，等，免疫低下和糖尿病患者肺結核病的CT 表現(xiàn)[J].2009，19(3):282-285.

[13]孫元杰.248例肺結核誤診原因分析[J].使用診斷與治療雜志，2006，20(10):772-773.

[14]姜翠芳，包衛(wèi)芹，張群慧.不典型肺結核誤診55例分析[J].中國誤診學雜志，2006，6(17):3358-3359.

[15]王立華，魏兆龍.腎移植術后并發(fā)結核病的臨床分析[J].中國醫(yī)療前沿.2008，3(4):16-17.

[16]李朝安.門診475例PPD試驗及結果分析[J].臨床和試驗醫(yī)學雜志，2008，7(3):179-181.

[17]吳妹英，王霞芳，肖玉梅，等.酶聯(lián)免疫斑點法在快速診斷活動性肺結核中的應用[J].中華實驗和臨床感染病雜志(電子版)，2009，3(2):1-4.

[18]陸曉欣，程英輝，龐德泉.1778例住院結核病例統(tǒng)計分析[J].中國醫(yī)院統(tǒng)計，2008，15(1):38-39.

[19]柯尊金，曾甫清，李恒.腎移植術后并發(fā)肺結核感染的早期診斷和治療(附12例報告)[J].臨床外科雜志，2007，15(9):622-623.

[20]劉京，吳雄飛，劉宏.腎移植術后結核感染的臨床分析[J].第三軍醫(yī)大學學報，2005，27(11):1134-1135.

[21]Lucey MR，Kolars JC，Merion RM，et，al.Cyclosporin toxicity at therapeutic blood levels and cytochrome P-450 IIIA[J].Lancet，1990，335(8680):11-15.

[22]Prasad TN，Stiff DD，Subbotina N，et，al.FK 506(Tacrolimus)metabolism by rat liver microsomes and its inhibition by other drugs[J].Res Commun Chem Pathol Pharmacol，1994，84(1):35-46.