段斌煒，盧實春

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝膽胰外科暨肝移植中心，北京100069)

肝移植已成為治療各種慢性終末期肝病和各種原因所致的、其他治療方法無效的急性肝功能衰竭患者的有效治療選擇[1]。重型肝炎是由于各種因素使肝臟廣泛的肝細(xì)胞死亡，肝功能嚴(yán)重破壞所致的兇險的臨床癥候群，病情兇險、復(fù)雜，病死率可高達(dá)70%以上，治療棘手[2]。由重型肝炎導(dǎo)致的肝衰竭，西方以藥物等中毒所致的急性暴發(fā)性肝衰竭為主，國內(nèi)多由肝炎病毒尤其是乙型肝炎病毒所致(約占70%左右)，且以慢性重型肝炎為多，病情進展相對較緩[3]。經(jīng)內(nèi)科治療無效的重型肝炎/肝衰竭是肝移植的適應(yīng)證之一，但由于供體器官短缺，如何選擇合適的受體進行肝移植，使這些患者的長期生存獲得益處，同時避免使部分可以通過內(nèi)科治療治愈的患者行肝移植，給患者造成痛苦和不必要的醫(yī)療資源浪費，即其手術(shù)時機的選擇仍存在爭論。本文綜述了國內(nèi)外最新進展并結(jié)合我中心在重型肝炎/肝衰竭肝移植治療方面的經(jīng)驗，探討關(guān)于重型肝炎/肝衰竭患者肝移植的手術(shù)時機選擇。

1 英國King's College Hospital(KCH)標(biāo)準(zhǔn)和法國Paul Brousse Hospital(Clichy)標(biāo)準(zhǔn)

1.1 KCH標(biāo)準(zhǔn)(見表1) KCH標(biāo)準(zhǔn)是目前世界上廣泛使用的用于選擇急性肝功能衰竭(acute liver failure，ALF) 患者實施肝移植的標(biāo)準(zhǔn)[4]。O'Grady等[5]對1983～1985年在英國倫敦 King's College醫(yī)院肝病科558例ALF患者的數(shù)據(jù)進行了分析，并根據(jù)多變量分析結(jié)果把這些患者分為對乙酰氨基酚引起的ALF組與非對乙酰氨基酚引起的ALF組。近來，這個標(biāo)準(zhǔn)在選擇急性肝衰竭患者行肝移植方面的作用受到了質(zhì)疑，有人提出了更好的判斷急性肝衰竭患者預(yù)后的評分系統(tǒng)[6]。2003年的一篇薈萃分析[7]對這個標(biāo)準(zhǔn)進行了評估，主要針對對乙酰氨基酚引起的ALF，結(jié)果顯示KCH標(biāo)準(zhǔn)的特異度是96%，而敏感度只有69%，這可能使部分需要行肝移植的患者錯過手術(shù)時機患者。最近一篇薈萃分析[8]對非對乙酰氨基酚引起的ALF進行了評估，該標(biāo)準(zhǔn)在非對乙酰氨基酚組具有良好的特異度，但敏感度十分有限，總的敏感度為68%，特異度為82%。特異度在高分期肝性腦病患者中最高，敏感度在2005年后發(fā)表的文獻中降低為58%，而在1995年之前的文獻中為85%，較低的敏感度可能使部分需要移植的患者錯過最佳移植時機。為了改善KCH標(biāo)準(zhǔn)的診斷準(zhǔn)確性，最近一些文獻對該標(biāo)準(zhǔn)進行了修訂。Chung等[9]發(fā)現(xiàn)KCH標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合血清磷檢測可以輕度改善其陰性預(yù)測值，但是與原標(biāo)準(zhǔn)相比，其陽性預(yù)測值并無差異。Bernal等[10]發(fā)現(xiàn)血乳酸鹽聯(lián)合KCH標(biāo)準(zhǔn)后可以改善鑒別診斷的速度和陰性預(yù)測值，但降低了陽性預(yù)測值。同時，Schmidt等[11]發(fā)現(xiàn)血乳酸鹽加入KCH標(biāo)準(zhǔn)確實可以改善敏感度，但特異度降至50%，與原KCH標(biāo)準(zhǔn)相比并沒有明顯優(yōu)勢。因此，這些修訂并不能更好的改進KCH標(biāo)準(zhǔn)在選擇ALF患者進入肝移植等待名單中的作用，還有待進一步的評估。

表1 英國King's College標(biāo)準(zhǔn)

1.2 Clichy標(biāo)準(zhǔn) Clichy標(biāo)準(zhǔn)：①昏迷或意識障礙(3或4期肝昏迷);②伴有V因子水平低于正常值20%(30歲以下)或30%(30歲以上)，與病因無關(guān);③在兒童，肝性腦病合并V因子水平低于25%。Bernuau等[12]在1986年對115名乙肝相關(guān)的 ALF患者進行了報道，通過多變量分析他們發(fā)現(xiàn)V因子水平、患者年齡、血清中乙肝表面抗原和血清甲胎蛋白是生存率的獨立預(yù)測因子。Bismuth等[13]在1986～1991年利用這些參數(shù)作為在巴黎Paul Brousse醫(yī)院治療的ALF患者實施肝移植的選擇標(biāo)準(zhǔn)，在139名滿足該標(biāo)準(zhǔn)的ALF患者中，1例完全恢復(fù)，22例在等待移植中死亡，116名施行肝移植患者的1年生存率為81%。這些資料使Clichy標(biāo)準(zhǔn)看起來能夠十分精確的選擇哪些ALF患者需要行肝移植。但是該研究不能對那些不滿足標(biāo)準(zhǔn)患者的死亡率做出推斷，而且這些患者都是由一種疾病引起的ALF，導(dǎo)致他們不能接受更為詳細(xì)的研究，同時使用的檢查指標(biāo)在許多臨床實驗室不宜開展。有文獻報道[14，15]無論是對乙酰氨基酚還是非對乙酰氨基酚引起的ALF，Clichy標(biāo)準(zhǔn)的作用都要弱于KCH標(biāo)準(zhǔn)。然而，Yantorno等報道[6]，KCH 標(biāo)準(zhǔn)和 Clichy標(biāo)準(zhǔn)在存活患者或因未行肝移植而死亡的患者中的診斷準(zhǔn)確性分別是73%和71%，Clichy標(biāo)準(zhǔn)的陽性預(yù)測值高于KCH標(biāo)準(zhǔn)(87%vs 65%)，而陰性預(yù)測值低于后者(67%vs 83%)。KCH標(biāo)準(zhǔn)在成人中的作用要優(yōu)于Clichy標(biāo)準(zhǔn)(診斷準(zhǔn)確性87%vs 65%)，但后者在兒童中的作用要優(yōu)于前者(83%vs 61%)。

2 終末期肝病模型(model of end stage liver disease，MELD)評分

MELD評分最初是用來預(yù)計實施經(jīng)頸靜脈門-體分流術(shù)患者的3月死亡率的一種方法[16]。從2002年開始，MELD評分被美國器官共享網(wǎng)(UNOS)作為評估慢性肝病的嚴(yán)重性和決定器官分配的標(biāo)準(zhǔn)[17]。MELD評分是一個沒有“天花板效應(yīng)”的連續(xù)評分，包括三個簡單易用、客觀可重復(fù)的數(shù)量變量，即肌酐、膽紅素，INR(國際標(biāo)準(zhǔn)化比值)[6]。MELD 評分計算公式為：MELD評分=9.57×ln肌酐(mg/dl)+3.78×ln(膽紅素)(mg/dl)+11.2×ln INR+6.43，可以在 http：//www.unos.org/resources/meldpeldcalculator.asp上很容易的計算出來。MELD積分范圍從6(較輕)到40(極差)，MELD指數(shù)大于12就應(yīng)被列入肝移植等待名單，MELD積分越高，手術(shù)緊迫性愈高，愈應(yīng)提前。

目前，MELD已經(jīng)被有效的廣泛用于各種病因引起的終末期肝病患者疾病的預(yù)后評分[18]。近來，關(guān)于MELD評分對ALF的預(yù)后判斷以及在確定肝移植的手術(shù)時機方面的報道很多。Kremers等[19]報道，非對乙酰氨基酚引起的爆發(fā)性肝衰竭(FHF)患者在等待肝移植過程中存活率很低，其死亡風(fēng)險與MELD評分明顯相關(guān)，而肝移植明顯可以使這些患者獲益，預(yù)計生存率為58% ～91%。Zaman等[20]回顧性分析了72例對乙酰氨基酚引起的FHF患者，發(fā)現(xiàn)MELD評分大于30的患者中65%有可能會進入移植名單，而根據(jù)KCH標(biāo)準(zhǔn)選擇進入移植名單的患者只有24%，MELD的敏感度和陰性預(yù)測值高于KCH標(biāo)準(zhǔn)，而后者的特異度和陽性預(yù)測值較高。MELD評分的假陽性率較高限制了其臨床應(yīng)用。他們認(rèn)為MELD評分聯(lián)合KCH標(biāo)準(zhǔn)可以使那些能夠自行恢復(fù)的患者避免行肝移植。Yantorno等[6]報道了MELD評分在評估FHF患者預(yù)后及選擇肝移植中的作用，并首次與KCH標(biāo)準(zhǔn)和Clichy標(biāo)準(zhǔn)進行了全面比較。在該研究中，死亡患者的MELD評分要明顯高于存活而未行肝移植的患者，MELD評分大于30分、未行肝移植的患者中94%死亡，而MELD評分小于30分、未行肝移植的患者中91%可以通過藥物治療存活。Logistic回歸分析顯示，MELD評分的整合統(tǒng)計要明顯高于KCH標(biāo)準(zhǔn)和Clichy標(biāo)準(zhǔn)。COX模型分析顯示，包括存活或未行肝移植死亡的患者以及入院一段時間后實施了肝移植的患者，MELD整合評分仍然高于Clichy標(biāo)準(zhǔn)，但在該模型中，KCH并不是一個重要的死亡預(yù)測指標(biāo)。該研究表明入院后獲得MELD評分可能有助于決定患者的移植前評估和進入等待名單的最佳時機。

國內(nèi)關(guān)于MELD評分用于慢重肝/肝衰竭的報道很多，而且分歧較大。陸敏強等[21]回顧性分析135例慢重肝患者，發(fā)現(xiàn)MELD和△MELD(治療2周后MELD評分的數(shù)值變化)與慢重肝患者的死亡率呈正相關(guān)，MELD能較準(zhǔn)確地預(yù)測慢重肝患者的病情轉(zhuǎn)歸，MELD值≥35時應(yīng)該行肝移植治療。錢建民等[22]分析了59例慢重肝患者，其中52例肝移植患者的1年存活率為83.3%，明顯高于內(nèi)科治療組的14.3%(P＜0.01)。52例行肝移植的患者中，術(shù)前 MELD評分≥16患者的1年生存率為76.5%，明顯低于MELD評分＜16患者的89.5%(P＜0.05);同時前者的平均手術(shù)時間長、術(shù)中失血量和輸血量多、術(shù)后呼吸支持時間長、ICU留置時間和住院時間長、平均住院費用高、術(shù)后各種感染及腎功能衰竭并發(fā)癥的發(fā)生率高，他們認(rèn)為慢重肝患者術(shù)前MELD評分≥12并＜16是比較合適的手術(shù)時機，而術(shù)前MELD評分≥16的患者手術(shù)預(yù)后明顯較差。劉添皇等[23]對慢性乙型重型肝炎患者的動態(tài)MELD值進行了研究，發(fā)現(xiàn)慢性乙型重型肝炎死亡前12周至死亡時，MELD評分呈進行性升高，當(dāng)MELD值＞30且在1周至2周內(nèi)仍升高的患者，死亡風(fēng)險極高，應(yīng)盡快行肝移植治療。

近來，有文獻[24]報道把一些實驗室或臨床變量加入MELD評分，發(fā)現(xiàn)改善了其預(yù)測價值。血清鈉被認(rèn)為是預(yù)測終末期肝病患者死亡率的一個有用指標(biāo)，加入MELD評分系統(tǒng)可以改善其準(zhǔn)確性[25]。已有報道[26]把鈉離子加入 MELD評分，稱為 MELDNa，比MELD能夠更為精確的預(yù)測生存率。然而，血清鈉的測定在不同實驗室之間變化較大，這樣會導(dǎo)致結(jié)果與MELD評分相似，甚或遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于MELD評分結(jié)果，這種差異十分明顯[25]。

3 我中心治療重型肝炎/肝衰竭的經(jīng)驗

3.1 慢重肝肝移植指征 慢重肝占我國肝衰竭肝移植的80%以上，為我國特有的類別，病死率高達(dá)90%以上。與歐美等國家急性肝功能衰竭以藥物、酒精、代謝性因素為主因不同，慢性肝病(尤其乙肝)基礎(chǔ)上發(fā)生急性肝功能衰竭的病例發(fā)生自發(fā)性緩解或治療后緩解的可能性極低，因而決定行肝移植的時機尤為重要。我中心一般采用以下標(biāo)準(zhǔn)作為慢性肝病急性發(fā)作肝衰竭時的肝移植指征，即：①PTA＜40%，②PT＞45秒，③總膽紅素水平＞10 mg/dl，④II-III度肝性腦病，⑤肝腎綜合征，⑥合成代謝指標(biāo)明顯下降。滿足上述指征中的3個條件即可考慮肝移植治療。若合并肝癌時，上述指征可適當(dāng)放寬，普遍接受的肝移植指征(Milan Criteria)：①單個腫瘤，直徑≤5 cm;多發(fā)腫瘤不超過3個，最大腫瘤直徑≤3 cm;②無血管侵犯;③無肝外轉(zhuǎn)移。若患者出現(xiàn)以下情況，則為肝移植的絕對禁忌證：①不可控制的感染(感染性休克，廣泛肺炎)，②腦死亡。同時，臨床上肝衰竭患者在移植術(shù)前評估中發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)以下六項中的任何一項接受肝移植后死亡風(fēng)險較大：①年齡超過65歲，②APACHEⅡ評分＞20分，③MELD指數(shù)≥30，④平均肺動脈壓＞40 cm H2O，⑤嚴(yán)重的肺部感染，⑥血肌酐大于2 mg/dl。

3.2 肝功能衰竭時手術(shù)方式的選擇原則 肝移植手術(shù)方式較多，手術(shù)技術(shù)日趨成熟，個體化的選擇一個合理的術(shù)式對病員近遠(yuǎn)期療效尤為重要。急性肝功能衰竭時常伴有重要器官的功能損害，保護肝臟功能度過圍手術(shù)期對手術(shù)成敗有決定性影響。總的說來，手術(shù)方式的選擇應(yīng)滿足以下基本條件：①術(shù)中血流動力學(xué)保持穩(wěn)定，②盡可能短的無肝期，③盡量避免下腔靜脈及門靜脈阻斷，④盡量減少術(shù)中失血。根據(jù)上述原則及我們逾百例的經(jīng)驗，我們傾向于選擇不阻斷腔靜脈的背馱術(shù)式。本中心近120例急性肝衰竭的肝移植結(jié)果顯示圍手術(shù)期生存率達(dá)81.3%，1年和5年生存率分別為76.82%與68%，其在搶救急性肝衰竭中的作用及地位值得肯定。在目前供體十分緊缺的情況下，活體肝移植對部分急性肝衰竭患者的搶救具有十分重要的價值，尤其是對高MELD積分者而言更是如此，我中心在2007年為10例MELD高達(dá)34.50±2.088的重型肝炎患者實施了活體肝移植術(shù)，圍手術(shù)期和1年生存率為80%，因此活體肝移植也是挽救急性肝衰竭患者生命的一項重要治療措施[27]。

3.3 人工肝向肝移植的過渡措施 國際資料顯示肝移植配合人工肝技術(shù)使肝衰竭患者的搶救成功率可達(dá)70%以上，1年及5年受體生存率可達(dá)73%與60%，乙型肝炎復(fù)發(fā)率可低于5%。根據(jù)我們長期的經(jīng)驗，在決定接受肝移植后，病員應(yīng)術(shù)前進入ICU病房，配備專門的醫(yī)護人員及設(shè)備并進行系統(tǒng)化的準(zhǔn)備，尤其是系統(tǒng)化的人工肝支持系統(tǒng)(ALSS)(即所謂的“綠色通道”)。我中心一般于術(shù)前2～3小時行血漿置換[28]，血漿置換完畢直接進入手術(shù)室行肝移植術(shù)，這樣有利于慢性重型肝炎患者肝移植手術(shù)的順利進行和術(shù)后早期恢復(fù)。

4 結(jié)論

總之，肝移植作為治療各種原因引起的ALF的有效治療手段，如何選擇最佳的手術(shù)時機，目前仍有諸多爭論，雖然KCH標(biāo)準(zhǔn)、Clichy標(biāo)準(zhǔn)和MELD評分在評價急性肝衰竭患者預(yù)后和選擇肝移植患者方面各有優(yōu)勢，但仍有很多不足，有待進一步的完善，因此需要更多的臨床研究和數(shù)據(jù)支持來獲得更好的標(biāo)準(zhǔn)。

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