印大中，顏思宇

（湖南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410081）

二十一世紀(jì)以來(lái)，隨著全球范圍內(nèi)老年人數(shù)的迅速增加，人類(lèi)的社會(huì)組成形態(tài)逐漸老齡化，多種多樣的老年退行性疾病以及隨之產(chǎn)生的巨大的醫(yī)療費(fèi)用已成為越來(lái)越嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題。沿著老年病追根尋源，人們對(duì)種種老年病的上游病因與機(jī)體衰老的根本機(jī)理的同源性已越來(lái)越清楚，也越來(lái)越關(guān)注[1-3]。

自從我們將生物體衰老的生理生化過(guò)程追溯到生物物理的源頭，提出了生物衰老的本質(zhì)是生命與熵增之戰(zhàn)的終極理念，進(jìn)而從亞分子、功能團(tuán)水平提出了機(jī)體衰老具體的生化過(guò)程及與之相關(guān)的化學(xué)鍵形成機(jī)理的理化本質(zhì)以來(lái)[3,4]，我們的研究工作，作為“廣義衰老學(xué)說(shuō)”，得到了國(guó)內(nèi)外專業(yè)領(lǐng)域越來(lái)越廣泛的認(rèn)可[2,5]。例如，繼Holliday教授首先響應(yīng)，喊出了“衰老不再是生物學(xué)之謎”后[5,6]，美國(guó)衰老研究權(quán)威，Hayflick教授也發(fā)文強(qiáng)調(diào)了 “熵增決定衰老，基因決定壽命…”這個(gè)理念應(yīng)該是生物體衰老唯一正確的答案[2]。曾對(duì)“熵增衰老”嗤之以鼻的英國(guó)老年學(xué)研究權(quán)威Kirkwood教授也終于放下了他高高舉起的“嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)研究已經(jīng)無(wú)望解讀錯(cuò)綜復(fù)雜的衰老機(jī)理”的衰老研究 “死亡判決書(shū)”[7]，認(rèn)可了“衰老是潛移默化的，與身同在的，維持和修復(fù)受限造成的損傷積累”。 盡管衰老已不再是一個(gè)生物學(xué)未解之謎，但是，人類(lèi)的自然老化和一些老年退行性疾病之間的關(guān)系仍然頗有爭(zhēng)議[7]。老年退行性疾病似乎仍是大部分動(dòng)物必然經(jīng)歷的一個(gè)過(guò)程，而且這種導(dǎo)致健康水平下降的病變最終是致命的。許多老年病是漫長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)生物分子或細(xì)胞活動(dòng)的災(zāi)難性結(jié)果，是生物體損傷與防御殊死搏斗和災(zāi)難累積的表象。然而盡管生理性衰老與病理性衰老在許多機(jī)理上異曲同工，生理性衰老仍是我們認(rèn)清衰老本質(zhì)的最佳入口。

為了進(jìn)一步厘清熵增導(dǎo)向的衰老生理生化機(jī)理及相關(guān)理念，本文對(duì)生命衰老進(jìn)程中必然發(fā)生的老化損傷及機(jī)體防御的相互作用和生死博弈作一些簡(jiǎn)要的介紹和探討。

1 衰老的多重原因及表象

機(jī)體是如何發(fā)生衰老的？要回答這個(gè)問(wèn)題，我們需要考慮很多發(fā)生在衰老過(guò)程中的實(shí)際事件及其生理生化機(jī)理。從表面現(xiàn)象看，生物體的衰老、病變以及死亡具有多重原因[6-8]。這包括：1)基因損傷的聚集或者基因突變、染色體突變以及線粒體突變；2)多種情況下的活性氧損傷造成的脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物(ALEs)和脂褐質(zhì)堆積；3)高血糖導(dǎo)致的糖尿病以及高級(jí)糖基化終產(chǎn)物(AGEs)在多種細(xì)胞和組織的蓄積；4)膠原蛋白和彈性蛋白的交聯(lián)；5)蛋白質(zhì)的其他異常代謝和不溶性聚合物的聚集；6)免疫功能以及自身免疫的缺失；7)肌肉張力減弱；8)骨質(zhì)疏松和骨關(guān)節(jié)炎；9)組織炎癥損傷；10)激素失衡；11)機(jī)體穩(wěn)態(tài)下降；12)表觀遺傳學(xué)異常(包括DNA甲基化的缺失或變異)以及腫瘤發(fā)生率的顯著增加等等。所有這些都可能導(dǎo)致主要器官及系統(tǒng)的病變，例如心臟和血管，大腦以及機(jī)體其它各個(gè)器官的退行性改變以至衰竭等等。

另外，在機(jī)體老化的過(guò)程中，染色體突變和基因突變會(huì)有所增加，一些DNA損傷不被修復(fù)酶所識(shí)別并修復(fù)從而長(zhǎng)期積累[9,10]。例如，許多文獻(xiàn)都記載了mtDNA的增齡性缺失；又例如，核DNA的異常可以導(dǎo)致年齡相關(guān)的癌變。改變蛋白質(zhì)上的一些位點(diǎn)，會(huì)造成膠原蛋白和彈性蛋白彼此交聯(lián)，從而引起動(dòng)脈硬化，動(dòng)脈壁彈性下降，使得血壓上升，并導(dǎo)致腎臟損傷以及中風(fēng)。許多類(lèi)型的蛋白質(zhì)與葡萄糖或其它碳水化合物發(fā)生反應(yīng)，生成AGEs。這些高分子的聚合可以發(fā)生在生物組織的諸多位點(diǎn)。在神經(jīng)元和心肌等許多組織細(xì)胞的老化過(guò)程中常常有脂褐質(zhì)的積累。脂褐質(zhì)又稱“老年色素”，是由多種生化應(yīng)激降解產(chǎn)物構(gòu)成的復(fù)雜混合物。二型糖尿病則是由于胰島素水平失控或者胰島素受體的改變而逐漸發(fā)生的典型的糖應(yīng)激導(dǎo)致的退行性疾病。在大腦中，神經(jīng)元可能死亡缺失或發(fā)生異常，產(chǎn)生淀粉樣蛋白和神經(jīng)纖維纏結(jié)，導(dǎo)致阿爾茲海默病和其他癡呆病癥。在血管系統(tǒng)中，動(dòng)脈粥樣硬化斑主要形成在動(dòng)脈內(nèi)壁，使得血流量減少，這就是引發(fā)心臟病的主要原因，心臟瓣膜鈣化也是心臟病的一種癥狀。雖然肌肉組織在一定程度上能自我修復(fù)，但長(zhǎng)期的增齡性萎縮和細(xì)胞過(guò)度損傷也是無(wú)法彌補(bǔ)的老化現(xiàn)象。衰老往往與聽(tīng)覺(jué)和視覺(jué)的衰退有關(guān)。眼球晶狀體是由晶體蛋白組成，也是不可替代和更新的組織，最終會(huì)因?yàn)楣鈶?yīng)激、氧應(yīng)激或糖應(yīng)激而形成白內(nèi)障，喪失透明性。與增齡相關(guān)的視網(wǎng)膜病變亦主要是由于未能消除視網(wǎng)膜上感光細(xì)胞的蛋白質(zhì)終產(chǎn)物的聚集而而形成。與老化相關(guān)的骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)炎則主要是因?yàn)?，正常組織代謝能力的衰退和骨關(guān)節(jié)處損傷和免疫退化等因素的積累。

通過(guò)許多對(duì)比研究可以很清楚地看到，壽命長(zhǎng)的物種其自身的維護(hù)機(jī)制比壽命短的物種要更有效。例如，同樣的化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)在牛的皮膚中要比在人的皮膚中發(fā)生要更為迅速。在大鼠體內(nèi)，癌細(xì)胞的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)多與人類(lèi)，其癌變擴(kuò)散的幾率也有著大約30倍的差異。此外，以小鼠和人類(lèi)相比，小鼠淋巴細(xì)胞的基因突變率約為人類(lèi)的10倍。因此許多癌變?cè)诖笫笊砩?-3年內(nèi)就可發(fā)生，而在人類(lèi)身上需要大約80年時(shí)間[10]。研究證明，活性氧基團(tuán)(ROS)的防御和哺乳類(lèi)動(dòng)物的壽命相關(guān)。同時(shí)，已經(jīng)有研究表明在長(zhǎng)壽的鳥(niǎo)類(lèi)、如鴿子體內(nèi)，對(duì)ROS基團(tuán)的防御力要比軀體大小和代謝率相似的哺乳動(dòng)物，即短壽命的大鼠更高效。類(lèi)似的差異也存在于短壽命的鳥(niǎo)類(lèi)(金絲雀和鸚鵡)以及小鼠中。從這些研究中，我們可以隱隱約約的感覺(jué)到自身維持機(jī)制的衰退，是衰老的重要因素。

2 多發(fā)性損傷事件與生理性衰老

以上事實(shí)表明，分子和細(xì)胞水平的多發(fā)性應(yīng)激事件可以引起組織和器官非常重大的變化。反過(guò)來(lái)，在老化過(guò)程中，這些變化也導(dǎo)致了機(jī)體健康水平下降和疾病的發(fā)生。但是，并不是所有的與老化有關(guān)的多發(fā)應(yīng)激事件都是致病的[7,10]。

皮膚老化就提供了一個(gè)直觀粗略的標(biāo)準(zhǔn)被用來(lái)衡量人的年齡。皮膚的變化是因?yàn)閺椥詼p弱、出現(xiàn)褶皺，而且通常有老年色素斑的積累。除了皮膚癌，這些生物應(yīng)激的累積效應(yīng)僅僅只是衰老表現(xiàn)的一部分，并不對(duì)機(jī)體健康造成直接的和生死存亡的威脅。頭發(fā)老化也是一個(gè)很好的例子，這是因?yàn)槊抑械漠a(chǎn)生黑色素的細(xì)胞和毛囊本身受損，導(dǎo)致變白脫發(fā)。再一個(gè)例子就是肌肉的強(qiáng)度隨著老化而減弱，這本身也不是有害的變化，但它可以導(dǎo)致其它問(wèn)題，如跌倒和骨折，特別是當(dāng)生物體還患有骨質(zhì)疏松癥的時(shí)候。

有趣的是，機(jī)體衰老的變化不是由多種疾病引起的，而是由于機(jī)體內(nèi)部的種種分子和組織細(xì)胞的變化，最終出現(xiàn)與衰老相關(guān)的疾病和衰老的一些表現(xiàn)癥狀。例如盡管基因型相同，生活在相同環(huán)境下，近親交配的小鼠的壽命卻長(zhǎng)短不一。這些小鼠的存活數(shù)量曲線呈S形分布。在死亡率較低的年輕時(shí)期，存活數(shù)量曲線平穩(wěn)，然后死亡率從慢慢發(fā)展到急劇增加，最后曲線的斜率變小，處于極值的小鼠壽命最長(zhǎng)。如果這個(gè)曲線以對(duì)數(shù)繪制，同樣在存活小鼠數(shù)量指數(shù)下降之前處于一個(gè)平衡穩(wěn)定的水平。這與放射學(xué)中的觀察結(jié)果十分類(lèi)似，例如，輻射誘變后病毒的數(shù)量變化也是如此。同樣，早期的病毒存活數(shù)處于一個(gè)穩(wěn)定水平，接著指數(shù)下降。這就是多因素存活曲線的一個(gè)例子。同樣可以說(shuō)，許多機(jī)體內(nèi)受損的部分集中在一起構(gòu)成了整個(gè)機(jī)體的老化，而且，不同組織或器官的老化以及功能的衰退不是完全同步的。

在長(zhǎng)期的進(jìn)化過(guò)程中，有些物種的壽命在縮短，而另一些物種的壽命卻在增加。由于機(jī)體衰老是由多種原因?qū)е碌?，機(jī)體維持自身穩(wěn)態(tài)的效率在進(jìn)化中的演變必然取決于各種組織和器官衰老速率的同步化程度。如果一個(gè)器官系統(tǒng)延長(zhǎng)(或縮短)它的壽命，而其他的器官不延長(zhǎng)(或縮短)，這將沒(méi)有選擇性優(yōu)勢(shì)的存在。

3 生物體的自我維持與更新

生物體都是從受精卵發(fā)育成擁有繁殖能力的個(gè)體。在進(jìn)化演變的自然環(huán)境中，動(dòng)物們面臨著許多危險(xiǎn)，如猛獸襲擊，食物和飲水資源的緊張或寄生蟲(chóng)和病原體的入侵等等。正因如此，野生動(dòng)物的死亡率較高。

大量研究表明，動(dòng)物的壽命除了與能量代謝過(guò)程導(dǎo)致的生化副反應(yīng)的損傷相關(guān)，與機(jī)體各類(lèi)組織和器官功能的維持也是直接相關(guān)的[9,10]。

生物體內(nèi)存在著多種自我維持的機(jī)制，其中包括：1)DNA損傷修復(fù)；2)異常蛋白分子的降解；3)自由基的抵抗；4)免疫系統(tǒng)抗寄生蟲(chóng)和病原體入侵；5)飲食中對(duì)有害化學(xué)物質(zhì)的解毒作用；6)校對(duì)生物大分子的合成和糾錯(cuò)；7)傷口的愈合，包括凝血現(xiàn)象和斷骨的修復(fù)；8)遺傳控制正常的細(xì)胞功能和防止癌的生長(zhǎng)；9)細(xì)胞凋亡，消滅潛在的有害細(xì)胞；10)生理穩(wěn)衡調(diào)節(jié)，協(xié)調(diào)不同細(xì)胞、組織和器官的功能；11)梳洗毛發(fā)和清潔皮膚，去除有害害蟲(chóng)和寄生蟲(chóng)的危害；12)能量以脂肪的形式儲(chǔ)存。

衰老是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，影響著分子、細(xì)胞、組織、器官以及生理穩(wěn)態(tài)，而機(jī)體的自我維持與更新也是非常復(fù)雜的。每一個(gè)維持機(jī)制單獨(dú)看都可以作為一門(mén)學(xué)科，但衰老的研究包含了所有這些學(xué)科。

4 遺傳與衰老的關(guān)系

生物體與非生物的最大差別，就是前者從它們的前輩獲得了一套完整的遺傳信息，并以此為標(biāo)準(zhǔn)來(lái)維護(hù)和修復(fù)環(huán)境因素對(duì)機(jī)體造成的損傷和變異。因此生命過(guò)程的本質(zhì)就是損傷和維護(hù)的永無(wú)休止的博弈。當(dāng)損傷在生物體中導(dǎo)致不可修復(fù)的改變時(shí)，便是生命過(guò)程走向退化的實(shí)際事件過(guò)程，換言之——衰老發(fā)生！能量代謝過(guò)程引起的生化副反應(yīng)損變，所謂氧應(yīng)激，糖應(yīng)激及其共同過(guò)程，羰基應(yīng)激便是生理性衰老過(guò)程的核心生化機(jī)理[9]。

在各種衰老模式生物的研究中，通過(guò)輻射和化學(xué)誘變劑誘導(dǎo)突變或缺失、敲除技術(shù)和同源重組改變基因的表達(dá)或者RNA干擾誘導(dǎo)翻譯抑制使得基因表達(dá)水平降低，由此可以改變壽命的長(zhǎng)短，這類(lèi)基因被稱為長(zhǎng)壽基因或衰老基因。

應(yīng)當(dāng)指出，生物體內(nèi)有大量的基因，它們是所有蛋白質(zhì)和生物酶賴以形成所必需的代碼，這些蛋白質(zhì)和酶是各種維持機(jī)制需要的基本功能成分。長(zhǎng)壽基因并非直接決定生物體的壽命，例如SIRT2就是通過(guò)調(diào)控胰島素樣因子(IGF-1)及其相關(guān)的信號(hào)通路來(lái)影響機(jī)體自身維持與更新的機(jī)制，降低機(jī)體的新陳代謝速率或者使其生長(zhǎng)速度減慢，從而促進(jìn)衰老或延緩衰老。一般這種調(diào)控是有多種基因共同作用的。

5 分子保真度的減小和熵增

二十世紀(jì)的物理學(xué)大師薛定諤(Schrodinger)在《生命是什么？》一書(shū)中討論了生物體與熱力學(xué)基本定理定律的關(guān)系。熱力學(xué)第二定律表明處于有序態(tài)的原子和分子終究會(huì)向無(wú)序狀態(tài)衍變。生物體必須靠能量供應(yīng)來(lái)維持他們復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，但能量代謝造成的副反應(yīng)損傷會(huì)導(dǎo)致無(wú)序狀態(tài)增加，所謂熵增，使得機(jī)體衰老與走向死亡。無(wú)論造成衰老的原因如何花樣繁多，多種多樣，衰老全過(guò)程的根本原因都可以被歸結(jié)于一個(gè)生物物理的基本原理，那就是分子保真度的減小和生物體的無(wú)序程度，“熵”的增加。

事實(shí)上，分子保真度的減小和熵的增加同導(dǎo)致機(jī)體衰老的多種原因并沒(méi)有本質(zhì)的區(qū)別。機(jī)體內(nèi)分子的保真度損失或由于各種損傷增加分子的無(wú)序性，而自我維持與更新的機(jī)制不是永久有效的。隨著時(shí)間的推移，體內(nèi)損傷會(huì)越來(lái)越多，并且難以通過(guò)原來(lái)機(jī)制修復(fù)。當(dāng)損傷積累到一定程度后，細(xì)胞、組織、器官甚至機(jī)體開(kāi)始出現(xiàn)相應(yīng)的老化和病變，直至最終的死亡。

6 瞻望

衰老已經(jīng)不再是生物學(xué)的未解之謎[2,5,9]。正常的新陳代謝消耗一定的能源顯然是生命所必需的，但對(duì)于利用資源以繁殖后代還是維持自身是需要權(quán)衡的，對(duì)于這種權(quán)衡，不同種類(lèi)的動(dòng)物是不同的。壽命短、體型小的物種，比如說(shuō)嚙齒動(dòng)物(鼠類(lèi))，可以繁殖很多后代，但體型大且壽命長(zhǎng)的物種則只繁殖少數(shù)幾個(gè)后代。動(dòng)物和人類(lèi)在消耗能量過(guò)程中自發(fā)產(chǎn)生的種種應(yīng)激損傷，或多或少逐漸影響和改變了自身機(jī)體器官和組織細(xì)胞的各種基本功能，從而導(dǎo)致健康水平的下降以至最終出現(xiàn)相應(yīng)的老年疾病。然而，隨著依靠醫(yī)療手段來(lái)維持自身健康的費(fèi)用的日益增加，未來(lái)有關(guān)衰老生物學(xué)的研究將從各個(gè)角度出發(fā)，更加深入地闡明衰老的多重因素及其作用機(jī)理，尋找針對(duì)衰老相關(guān)疾病的預(yù)防措施。

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