劉本光

肝性腦病診治進(jìn)展

劉本光

肝性腦病(Hepatic encephalppathy)(以下簡(jiǎn)稱HE)是臨床上常見的一種由嚴(yán)重的肝功能失調(diào)或障礙所引起以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征，其主要表現(xiàn)為神經(jīng)精神異常、意識(shí)障礙、甚至昏迷。是嚴(yán)重肝病常見的并發(fā)癥及死亡原因之一。因病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)、經(jīng)重程度差異很大。盡管近年醫(yī)療技術(shù)有長(zhǎng)足進(jìn)步，對(duì)HE的研究也不斷深入，但其發(fā)病機(jī)制迄今為止仍不很清楚。因此對(duì)HE的治療尚未取得根本性進(jìn)展，還缺乏特異性方法，仍以綜合治療為主，本文就HE的發(fā)病機(jī)制、診斷、治療共識(shí)作一綜述。

1 肝性腦病的概念

HE是由急、慢性肝功能衰竭或各種門-體分流(porto-systemic venous shunting)引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)的、并排除了其他已知腦病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征。該綜合征具有潛在的可逆性。臨床上可以表現(xiàn)為程度和范圍較廣的神經(jīng)精神異常，從只有用智力測(cè)驗(yàn)或電生理監(jiān)測(cè)方法才能檢測(cè)到的輕微異常，到人格改變、行為異常、智力減退，甚至發(fā)生不同程度的意識(shí)障礙甚至昏迷。過去所稱的肝性昏迷(Hepatic coma)，在現(xiàn)在看來只是HE中程度嚴(yán)重的一期，并不能代表HE的全部。

2 肝性腦病的發(fā)病機(jī)制

HE發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全闡明，目前已提出多種學(xué)說。其中高血氨學(xué)說［1］、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說［2］較得公認(rèn)。高血氨學(xué)說:氨對(duì)中樞系統(tǒng)的毒性作用主要是干擾腦能量代謝，其次還可影響中樞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸及抑制性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酰胺、γ-氨基丁酸(Gama-aminobutyric acid，GABA)的平衡而產(chǎn)生中樞抑制效應(yīng)。假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說:如當(dāng)鱆氨與苯乙醇胺取代了正常神經(jīng)遞質(zhì)時(shí)，則神經(jīng)傳導(dǎo)發(fā)生障礙。GABA受體復(fù)合物的作用、支鏈氨基酸與芳香族氨基酸比列失衡、腦細(xì)胞水腫、星形細(xì)胞功能失調(diào)、硫醇、短鏈脂肪酸毒性、錳沉積等也參與其發(fā)生［3］。

3 肝性腦病的診斷

除肝功能異常，如膽紅素升高、酶膽分離、凝血酶原活動(dòng)度降低等。有助于HE診斷的檢查包括:

3.1 血氨 正常人空腹靜脈血氨為6～35ug/L(血清)或47～65ug/L(全血)。在B型、C型HE時(shí)血氨升高，而A型HE的血氨常正常。

3.2 血漿氨基酸失衡 支鏈氨基酸減少、芳香族氨基酸增高，二者比值≦1(正常＞3)，但因需要特殊設(shè)備，普通化驗(yàn)室無法檢測(cè)。鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶(OCT)為肝臟的一種特異性酶，參與尿素循環(huán)，主要由肝臟線粒體產(chǎn)生，其含量約占血清OCT的99%。OCT是由322個(gè)氨基酸組成的三聚體，分子量為260 000，至今尚未證實(shí)存在有同工酶當(dāng)肝細(xì)胞受損時(shí)，該酶被釋放入血，引起血清OCT活性的升高，故OCT可作為監(jiān)測(cè)肝細(xì)胞損傷的特異性指標(biāo)［4］。

3.3 神經(jīng)精神和智能測(cè)試 對(duì)輕微型HE的診斷有重要幫助。目前該測(cè)試方法有多種，但多數(shù)受患者年齡、性別、受教育程度影響。

3.4 神經(jīng)生理測(cè)試

3.4.1 腦電圖檢查，腦電圖的變化對(duì)HE并非特異性改變，HE的MHE常在生化異?；蚓癞惓３霈F(xiàn)前腦電圖就已有異常［5］。主要表現(xiàn)為節(jié)律變慢。這種變化通常先出現(xiàn)在兩側(cè)前額及頂部，逐漸向后移。在尿毒癥性腦病等其他代謝性腦病也可以有同樣的改變，但變化的嚴(yán)重程度與臨床分期有很好的相關(guān)性。

3.4.2 誘發(fā)電位的檢測(cè)，誘發(fā)電位有多種，但其中以內(nèi)源性事件相關(guān)誘發(fā)電位P300診斷HE的敏感性最好。但由于受儀器、設(shè)備、專業(yè)人員的限制，僅用于臨床研究中。

3.4.3 臨界閃爍頻率(Critical flicker frequency，CFF)的檢測(cè)，該方法原用于檢測(cè)警戒障礙患者的臨界閃爍頻率，可反映大腦神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙。近來在217例西班牙肝硬化患者及健康人群的對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，CFF可敏感地診斷出輕度HE(包括輕微HE及HE1期)，具有敏感、簡(jiǎn)易、可靠的優(yōu)點(diǎn)。但由于CFF診斷MHE的檢測(cè)剛剛起步，其診斷價(jià)值仍需進(jìn)一步的臨床應(yīng)用才能做出更客觀的評(píng)價(jià)。

3.5 影像學(xué)檢查 顱腦CT及MRI可發(fā)現(xiàn)腦水腫、排除腦血管意外、顱內(nèi)腫瘤等疾病。錳沉積可造成星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變，在頭顱磁共振檢查中可發(fā)現(xiàn)額葉皮質(zhì)腦萎縮、蒼白球、核殼內(nèi)囊T1加權(quán)信號(hào)增強(qiáng)。

4 肝性腦病的治療

HE是多種因素綜合作用引起的復(fù)雜代謝紊亂，應(yīng)從多個(gè)環(huán)節(jié)采取綜合性的措施進(jìn)行治療。并根據(jù)臨床類型、不同誘因及疾病的嚴(yán)重程度設(shè)計(jì)不同的治療方案。早期識(shí)別、及時(shí)治療是改善HE預(yù)后的關(guān)鍵，因此在確定MHE存在時(shí)就要積極治療。

4.1 去除誘因

4.1.1 傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為 限制蛋白質(zhì)的過量攝入，目的在于可減少腸道產(chǎn)氨、防止HE的惡化。HE患者需控制飲食中的蛋白質(zhì)攝入量，但應(yīng)注意防止出現(xiàn)負(fù)氮平衡，增加感染及其他并發(fā)癥的危險(xiǎn)。因?yàn)镠E患者常已有負(fù)蛋白質(zhì)消耗，有營(yíng)養(yǎng)不良，嚴(yán)格限制蛋白攝入雖能防止血氨升高，但可使患者的營(yíng)養(yǎng)狀況進(jìn)一步惡化，加重肝損害、增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)。而正氮平衡有利于肝細(xì)胞再生及肌肉組織對(duì)氨的脫毒能力。所以應(yīng)以植物性蛋白為主或動(dòng)、植物混合性蛋白飲食結(jié)構(gòu)為佳，其次是牛奶蛋白，因植物蛋白含甲硫氨酸和芳香族氨基酸較少，而支鏈氨基酸較多，且能增加糞氮的排出;同時(shí)植物蛋白中含有非吸收的纖維素，經(jīng)腸菌酵解產(chǎn)酸有利于氨的排出。盡量避免用動(dòng)物蛋白(致腦病作用最強(qiáng))。蛋白質(zhì)攝入應(yīng)控制有學(xué)者認(rèn)為40～70 g/d。最近Cordoba等［6］對(duì)30例發(fā)作型HE進(jìn)行的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，顯示14 d的觀察期內(nèi)低蛋白飲食組(蛋白攝入量由0 g/d，3 d后曾至12 g/d，以后每3天倍增一次，至最后2 d增至每日1.2 g/kg)與正常蛋白飲食組(每日1.2 g/d)比，HE發(fā)作無明顯差異，兩組患者的蛋白合成率相當(dāng)，但低蛋白組患者蛋白分解率明顯增高。歐洲臨床營(yíng)養(yǎng)代謝協(xié)會(huì)2006年修訂的《肝病腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)指南》建議肝病患者每日供應(yīng)非蛋白熱量每日146～167kJ/kg(35～40 kcal/kg)，并給予每日1.2～1.5 g/kg的蛋白攝入。口服或靜脈補(bǔ)充必須氨基酸及支鏈氨基酸有利于調(diào)整氨基酸的比例的平衡、促進(jìn)正氮平衡，增加患者對(duì)蛋白的耐受性。同時(shí)要予足夠的熱量每146～167 kJ/kg(35～40kcal/kg)，以碳水化合物為主。不能進(jìn)食者可予鼻飼，必要時(shí)可予靜脈營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充。

4.1.2 食管曲張靜脈破裂大出血后可誘發(fā)成HE。預(yù)防及治療消化道出血很重要，有出血傾向者可使用維生素K或輸鮮血、凝血因子、血小板或凍干凝血酶原復(fù)合物。對(duì)于肝硬化患者，預(yù)防食管靜脈出血最根本的辦法是降低門脈高壓或治療靜脈曲張，一旦出血應(yīng)及時(shí)止血，糾正貧血、清除腸道積血，止血后要迅速擴(kuò)容及使用止血藥，絕對(duì)臥床，盡量減少搬動(dòng)，防止再出血。常規(guī)給予患者H受體阻斷劑或質(zhì)子泵抑制劑或硫糖鋁作為二線治療，以預(yù)防因應(yīng)激性潰瘍所致的酸相關(guān)性胃腸道出血。缺氧和腎前性尿毒癥者，應(yīng)積極救治有利于控制HE;積極控制感染、糾正水電解質(zhì)紊亂、消除便秘、改善腎功能等亦為控制HE所必須的基礎(chǔ)治療。

4.1.3 預(yù)防及控制各種感染，肝硬化患者廣泛側(cè)支循環(huán)的建立，有利于腸道細(xì)菌的擴(kuò)散(移位)，易發(fā)生腸道感染、自發(fā)性腹膜炎、敗血癥等，加重或誘發(fā)HE。早期有效抗菌治療，能有效控制感染，而且對(duì)HE的復(fù)醒有很大幫助，應(yīng)結(jié)合細(xì)菌培養(yǎng)選擇抗生素，如沒有培養(yǎng)結(jié)果可根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)選擇抗生素，主要選擇對(duì)肝功能無損害、三代頭孢菌素或氟喹諾酮類等抗生素，也可配合氨基糖苷類。過去常用口服吸收很少的氨基糖甙類抗菌藥如新霉素來抑制結(jié)腸細(xì)菌的過度生長(zhǎng)，但仍有耳、腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)小腸黏膜的功能有影響;甲硝唑可抑制腸道厭氧菌、改善HE，但長(zhǎng)期服用可能會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)、胃腸道不適或神經(jīng)毒性;非氨基糖甙類抗菌藥利福昔明(rifaximin)是利福霉素的衍生物，具有廣譜、強(qiáng)效的抑制腸道內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)，口服后不吸收，只在胃腸道局部起作用。研究顯示，利福昔明550 mg，2次/d，持續(xù)6月，與安慰劑相比能顯著預(yù)防HE的發(fā)生。在治療慢性HE時(shí)，利福昔明與乳果糖、新霉素效果相當(dāng)或更優(yōu)，且對(duì)聽神經(jīng)及腎功無毒性［7、8］。

4.1.4 避免藥物使用不當(dāng)誘發(fā)昏迷肝硬化時(shí)，藥物在體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)，清除減少，肝病患者大腦對(duì)有害物質(zhì)的耐受力下降，多數(shù)不能耐受麻醉、止痛、安眠、鎮(zhèn)靜等藥物。特別是Ⅰ、Ⅱ期HE患者，常有興奮、躁狂現(xiàn)象，應(yīng)避免在此時(shí)使用巴比妥類及地西泮類藥物，更不宜使用嗎啡類強(qiáng)力鎮(zhèn)靜藥。如因治療需要，必要時(shí)可減量使用(常量的1/2或1/3)地西泮、東莨菪堿，并減少給藥次數(shù)。異丙嗪、氯苯那敏(撲爾敏)等抗組胺藥有時(shí)可作為安定藥代用。

4.2 針對(duì)發(fā)病機(jī)理采取的措施

4.2.1 減少腸內(nèi)毒物的生成和吸收。引起HE的毒性物質(zhì)主要來自腸道，氨50%左右產(chǎn)生于結(jié)腸細(xì)菌，因此清理腸道是減少氨及其他毒性物質(zhì)產(chǎn)生和吸收的快速、有效方法，在HE的防治中非常重要?？蓪?dǎo)瀉或灌腸，口服或鼻飼25%硫酸鎂30～60 ml導(dǎo)瀉;亦可用不吸收的雙糖如乳果糖300～500 ml，加水500 ml進(jìn)行灌腸，尤其適用于門-體分流性HE。有研究認(rèn)為，在常規(guī)抗肝昏迷的基礎(chǔ)上，加用結(jié)腸凈化來治療HE效果較好，故不失為治療HE的有效措施。

4.2.2 降低腸道pH，抑制腸道細(xì)菌生長(zhǎng)。不吸收雙糖的應(yīng)用:如乳果糖(Lactulose)、乳山梨醇(Lactitol)。乳果糖是人工合成的含酮雙糖，由于人體消化道內(nèi)沒有分解乳果糖的酶，所以在胃及小腸內(nèi)不被分解和吸收，至結(jié)腸后被腸道細(xì)菌酵解生成低分子的乳酸、醋酸，使腸腔pH降低，減少NH3的形成并抑制氨的吸收;不吸收雙糖在腸道中分解產(chǎn)生的有機(jī)微?？稍黾幽c腔滲透壓，再加上其酸性產(chǎn)物對(duì)腸壁的刺激作用可產(chǎn)生輕瀉的效果，有利于腸道內(nèi)氨及其他毒性物質(zhì)的排出;不吸收雙糖做為益生元在結(jié)腸內(nèi)還可抑制氨、產(chǎn)尿素酶細(xì)菌的生長(zhǎng)，減少氨的產(chǎn)生。不良反應(yīng)主要是腹部不適、腹脹、腹痛、食欲下降、惡心、嘔吐、腹瀉等。不吸收雙糖的雜糖含量低(2%)，對(duì)于有糖尿病或乳糖不耐癥者亦可應(yīng)用。但有腸梗阻時(shí)禁用。應(yīng)用劑量為(30～45)ml/次，維持稀軟大便(2～3)次/d，糞pH(5～6)為宜臨床經(jīng)驗(yàn)表明用非吸收雙糖治療的肝性腦病患者約70%病情改善。單用效果不佳者，可改用或合用利福昔明作為“補(bǔ)救”治療［9］。

4.2.3 口服抗生素應(yīng)用腸道不吸收或吸收很少的抗生素抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，減低腸道氨的產(chǎn)生?？诜旅顾?2～4)g/d或口服巴龍霉素、去甲萬古霉素;口服甲硝唑0.2 g，4次/d，療效和新霉素相同，用于腎功能不良者。利福新明是利福霉素的衍生物，臨床研究較多，口服用藥不吸收，耐受性好，副反應(yīng)少。Williams等［10］對(duì)利福新明進(jìn)行了多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究，43例輕中度HE患者口服(600、1200、2400)mg/d，治療7天后，3種劑量組的PSE指數(shù)均獲顯著改善，且療效與劑量呈正比。該藥可作為肝性腦病的一線治療用藥，尤其適用于對(duì)新霉素不能耐受者或伴有腎功能不全等。含雙歧桿菌、乳酸桿菌的微生態(tài)制劑可通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，抑制產(chǎn)氨、產(chǎn)尿素酶細(xì)菌的生長(zhǎng)。這些微生態(tài)調(diào)節(jié)劑能抑制致病菌對(duì)腸上皮細(xì)胞的黏附，阻止致病菌侵襲正常細(xì)胞，調(diào)整腸道上皮細(xì)胞間的連結(jié)，降低其通透性，減少腸腔內(nèi)的抗原物質(zhì)、內(nèi)毒素等進(jìn)入腸黏膜固有層，從而改善腸上皮屏障功能，減輕腸道組織損傷［11，12］

4.3 促進(jìn)體內(nèi)氨的代謝清除的藥物

4.3.1 門冬氨酸-鳥氨酸(L-ornithine-L-asparte，OA)這種二肽是最近3年臨床應(yīng)用的最新藥物。鳥氨酸作為體內(nèi)鳥氨酸循環(huán)的底物，能增加氨基甲酰磷酸合成酶(Carbamyl phosphatesynthetase)和鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)換酶(Ornithinecarbamyl transferase)的活性，其本身亦是尿素循環(huán)的重要基質(zhì)，促進(jìn)尿素的合成;門冬氨酸作為谷氨酰胺合成的底物，可促進(jìn)谷氨酰胺合成酶(Glutamine synthetase)的活性參加三羧酸循環(huán)，促進(jìn)體內(nèi)的尿素循環(huán)(鳥氨酸循環(huán))在轉(zhuǎn)化為谷氨酸、谷氨酰胺的過程中可消耗血氨。因此，門冬氨酸-鳥氨酸可促進(jìn)腦、肝、腎消耗和利用氨合成尿素、谷氨酸、谷氨酰胺而降低血氨。門冬氨酸還參與肝細(xì)胞內(nèi)核酸的合成、間接促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)三羧酸循環(huán)的代謝過程，以利于肝細(xì)胞內(nèi)核酸的修復(fù)。臨床研究顯示［13～15］，與安慰劑對(duì)照組相比，20 g/d OA 靜脈注射，可明顯降低空腹血氨、餐后血氨，并改善HE患者的精神狀態(tài)分級(jí)?？诜﨩A亦可改善HE患者數(shù)字連接試驗(yàn)、撲翼樣振顫及EEG的檢查結(jié)果。急、慢性HE在24 h內(nèi)可給予40 g，清醒后逐漸減量至20 g/d，加溶液中靜脈輸注。由于靜脈耐受方面的原因，每500 ml溶液中OA藥量不要超過30 g。輸入速度最快不要超過5 g/h，以免引起惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。

4.3.2 精氨酸 是肝臟鳥氨酸循環(huán)合成尿素過程中的中間產(chǎn)物，可促進(jìn)尿素合成，間接參與氨的清除。精氨酸10～20 g加入葡萄糖液中靜脈滴注，1次/d，此藥可促進(jìn)尿素合成，因藥呈酸性，可酸化血液、減少血氨對(duì)中樞的毒性作用。適用于血pH偏高的患者。

4.3.3 苯甲酸鈉 可與腸內(nèi)殘余的氮質(zhì)如甘氨酸或谷氨酰胺結(jié)合，形成馬尿酸，經(jīng)腎臟排出，因而可用于降血氨治療，它不影響腸道運(yùn)動(dòng)功能，對(duì)有腹瀉而不能應(yīng)用乳果糖者較為適用。劑量為2次/d，每次口服5 g。近年推出L-鳥氨酸和苯乙酸鹽結(jié)合發(fā)揮兩者優(yōu)勢(shì)的新制劑。

4.3.4 L-肉毒堿(LC)化學(xué)名為β-羥基-r-三氨基丁酸，LC是蛋氨酸和(或)賴氨酸的降解產(chǎn)物，在肝細(xì)胞內(nèi)作為載體，轉(zhuǎn)運(yùn)短鏈脂肪酸跨越線粒體膜，增加線粒體ATP水平，促進(jìn)氨與尿素結(jié)合，降血氨及大腦氨水平。Malaguarnera等［16］把120例HE患者隨機(jī)采用LC組或安慰劑組，并治療60天。治療組30天后血氨較安慰劑組有所降低，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，60天后兩組差異更明顯，NCT-A指標(biāo)也獲明顯改善，LC具有顯著治療效果。

4.3.5 谷氨酸 谷氨酸鈉、谷氨酸鉀可作為谷氨酰胺合成的底物而降低血氨，并能調(diào)整血鉀和血鈉的平衡。但近年來認(rèn)為谷氨酸鹽只能暫時(shí)性降低血氨不能通過血腦屏障，不能降低腦組織中的氨，且可誘發(fā)代謝性堿中毒，反而加重HE;另外，腦內(nèi)過多的谷氨酰胺產(chǎn)生高滲效應(yīng)，參與腦水腫的形成，不利于HE的恢復(fù)。因此，目前臨床上已不再推薦使用。

4.3.6 支鏈氨基酸(BCAA)口服或靜脈注射以BCAA為主的氨基酸混合液，在理論上可糾正氨基酸代謝的不平衡，減少大腦中假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成，但對(duì)門體分流性肝性腦病(PSE)的療效尚有爭(zhēng)議。Koretaz等對(duì)556例應(yīng)用BCAA治療的HE患者進(jìn)行了詳細(xì)分析，結(jié)果顯示應(yīng)用BCAA對(duì)HE患者改善腦病及提高生存率沒有明顯療效。BCAA靜脈輸注，其價(jià)值僅在于營(yíng)養(yǎng)作用，因?yàn)楦斡不颊?0%為營(yíng)養(yǎng)不良，僅20%營(yíng)養(yǎng)狀況良好，營(yíng)養(yǎng)不良與肝病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，并對(duì)臨床預(yù)后有重大影響，故認(rèn)為BCAA對(duì)HE患者糾正負(fù)氮平衡，提高血漿蛋白質(zhì)及改善營(yíng)養(yǎng)狀況有一定作用。每日250～500 ml，靜脈輸注。

4.4 拮抗假性神經(jīng)遞質(zhì) 內(nèi)源性苯二氮卓類似物與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸受體結(jié)合對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用是HE發(fā)生機(jī)制之一。理論上應(yīng)用該受體拮抗劑氟馬西尼(flumazenil)治療HE是可行的，苯二氮卓受體拮抗劑氟馬西尼起效作用快，半衰期短，近10余年臨床研究共識(shí)為對(duì)急性或亞急性HE發(fā)作有遏制效果，但不推薦常規(guī)應(yīng)用。Als-Nielsen等［17］的13個(gè)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究顯示，氟馬西尼與安慰劑相比具有促醒的作用，可以短期改善HE，但對(duì)HE的恢復(fù)和生存率沒有影響。因此，目前只在曾用過苯二氮卓類藥物的HE患者考慮應(yīng)用;多巴能神經(jīng)遞質(zhì)的活性降低也是HE的機(jī)理之一，但在臨床對(duì)照研究中應(yīng)用溴隱亭、左旋多巴，除可部分改善患者椎體外系癥狀外，并未能給HE患者帶來更多效益。

4.5 改善腦損傷藥物 納洛酮是嗎啡樣物質(zhì)的特異性拮抗劑，與嗎啡受體的親和力大于β-內(nèi)啡肽等嗎啡樣物質(zhì)，并能迅速通過血-腦脊液屏障，從阻斷β-內(nèi)啡肽對(duì)精神及意識(shí)狀態(tài)的抑制作用，對(duì)HE患者有顯著催醒作用［18］。而且能明顯改善NCT、DS檢測(cè)結(jié)果，同時(shí)其催醒時(shí)間和操作能力提高程度與納洛酮?jiǎng)┝坑嘘P(guān)，說明納洛酮對(duì)HE轉(zhuǎn)歸有良好作用，且在臨床應(yīng)用過程未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

4.6 鋅制劑 鋅是催化尿素循環(huán)酶的重要的輔助因子，肝硬化患者，尤其是合并營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)常常存在鋅缺乏?？诜\制劑還可以減少腸道對(duì)二價(jià)陽(yáng)離子如錳的吸收。Katayama［19］臨床上給HE患者補(bǔ)鋅600 mg/d，發(fā)現(xiàn)可使血氨降低，鋅制劑治療HE的臨床作用受到重視，對(duì)于鋅治療HE的療效，還有待進(jìn)一步研究。

4.7 糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡、基礎(chǔ)治療 低血鈉、低血鉀、高血鉀、堿中毒均是誘發(fā)HE的重要因素，應(yīng)根據(jù)血電解質(zhì)水平及血?dú)夥治鼋Y(jié)果積極予糾正。應(yīng)根據(jù)前1 d的尿量決定每日補(bǔ)液量(尿量+1000 ml)，總量應(yīng)控制在2500 ml之內(nèi)，并給予足夠維生素B、維生素C、維生素K、ATP和輔酶A等，有助于改善腦的能量代。

4.8 根除幽門螺桿菌(Hp)治療 近年來研究發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌(Hp)感染在HE患者中更常見，其機(jī)制不明?？笻p治療后，感染者HE癥狀好轉(zhuǎn)，而未感染者無改變。因此有學(xué)者認(rèn)為肝硬化患者，尤其是肝功能失代償期的年輕患者中，Hp感染與HE有一定的相關(guān)性。

4.9 保護(hù)腦細(xì)胞功能、防治腦水腫 昏迷的患者應(yīng)加強(qiáng)球結(jié)膜的觀察，并注意控制輸液量，以防出現(xiàn)腦水腫，一旦出現(xiàn)應(yīng)積極脫水治療，用靜脈滴注高滲葡萄糖、甘露醇等方法。

4.10 基礎(chǔ)疾病的治療 HE很多是由于慢性肝病引起，慢性肝病多數(shù)是由慢性病毒性乙型肝炎引起的，用核苷(酸)類似物抗病毒治療，是目前國(guó)內(nèi)外熱門研究課題，核苷(酸)類似物抗病毒藥物目前用得比較廣泛的是拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定。此類藥通過抑制HBV-DNA相關(guān)酶的聚合或轉(zhuǎn)錄，減輕或消除肝臟的炎癥、壞死、促進(jìn)肝細(xì)胞再生，有助于恢復(fù)肝臟的代謝、解毒功能。拉米夫定通過抑制HBV-DNA聚合酶迅速減少人體乙肝病毒的載量，療效確切［20］。用法:100 mg，1次/d。但YMDD變異在治療6個(gè)月后開始出現(xiàn)逐年增高，出現(xiàn)拉米夫定耐藥，并停藥后反彈困擾著臨床。阿德福韋酯通過競(jìng)爭(zhēng)脫氧腺苷三磷酸底物和終止病毒DNA鏈延長(zhǎng)而抑制HBV-DNA多聚酶或轉(zhuǎn)錄酶。常用于拉米夫定耐藥者，或者與拉米夫定聯(lián)合［21］。用法:阿德福韋酯10 mg，1次/d，拉米夫定100 mg，1次/d。替比夫定目前歐洲地區(qū)研究表明除具有拉米夫定效果，還具有較強(qiáng)的降酶作用。用法:600 mg，1 次/d。

4.11 人工肝支持治療 分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)是目前最常用的人工肝支持療法，可分為非生物型、生物型及混合型三種，目前臨床上廣泛應(yīng)用的主要是非生物型，包括血液透析、血液濾過、血漿置換、血液灌流、血漿吸附等方式。作用機(jī)制是它能部分清除患者體內(nèi)中分子量以上的毒性物質(zhì)，如膽紅素、內(nèi)毒素、膽酸、腫瘤壞死因子、補(bǔ)體激活物等多種血管活性物質(zhì)［22］。同時(shí)還能提供肝細(xì)胞再生的條件和時(shí)間，也是等待肝移植患者的過渡療法，但治療前應(yīng)該對(duì)患者病情進(jìn)行認(rèn)真的評(píng)估。

4.12 肝移植及肝細(xì)胞移植 對(duì)于內(nèi)科治療不滿意的各種頑固性、嚴(yán)重HE，隨著移植技術(shù)的進(jìn)步和抗排斥技術(shù)的發(fā)展，肝移植的生存率明顯提高，對(duì)于慢性HE患者肝移植及肝細(xì)胞移植不失為一種有效的治療方法。

4.13 門-體分流栓塞術(shù) 門-體分流栓塞術(shù)采用介入或手術(shù)永久性或暫時(shí)性部分或全部阻斷門-體分流，可改善HE臨床癥狀和體征，降低血氨，改善腦電圖。但由于門脈高壓的存在，可增加消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)權(quán)衡利弊。

綜上所述，HE病情嚴(yán)重，進(jìn)展迅速，病死率高，預(yù)后差。臨床治療十分棘手，應(yīng)結(jié)合患者具體情況，針對(duì)不同患者的發(fā)病相關(guān)因素和環(huán)節(jié)采取綜合、個(gè)體化和全程的治療方案，特別是輕微肝性腦病患者雖多無明顯癥狀及體征，但患者可能會(huì)有日常活動(dòng)中操作能力的降低或睡眠障礙。能及早警惕、檢查、治療，力求進(jìn)一步提高患者生存率。

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