張勰義，張晨鵬，孫曉光，黃 鋼

結(jié)直腸癌預(yù)后的影響因素研究

張勰義，張晨鵬，孫曉光，黃 鋼

由于結(jié)直腸癌的高發(fā)病率和高死亡率，在中國，結(jié)直腸癌顯著影響著患者的預(yù)后和生存質(zhì)量。目前對于結(jié)直腸癌預(yù)后的影響因素仍無明確定論，通過總結(jié)結(jié)直腸癌影響因素可以為臨床診斷和治療提供依據(jù)，進(jìn)而改善患者的預(yù)后。

結(jié)直腸腫瘤;預(yù)后;危險因素

結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈上升趨勢［1－2］。目前影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的因素不完全明確，預(yù)后影響因素的研究結(jié)果報道不一，本文結(jié)合近年來國內(nèi)外有關(guān)研究成果，羅列影響結(jié)直腸癌預(yù)后的各種因素并進(jìn)行分析，以期對各項因素的影響方式及影響大小做出評價，從而為臨床預(yù)后的判斷和治療方法的選擇提供依據(jù)，進(jìn)而提高患者的生存率及生活質(zhì)量。

1 臨床因素

1.1 性別 有實驗表明，384例男性直腸癌患者的生存率與同期相應(yīng)女性患者無明顯差異，而保肛率為42.7%，低于女性的49.2%，結(jié)果提示解剖學(xué)的不利因素的影響主要是對手術(shù)方式的選擇，而對預(yù)后并無顯著影響［3］。由于男性盆腔解剖特點，包括局部空間狹窄、暴露困難導(dǎo)致了對手術(shù)方式的選擇不同，從而影響患者的預(yù)后。另外，相關(guān)文獻(xiàn)分析男性患者預(yù)后較女性差的主要因素是心血管并發(fā)癥、永久腸造口、急癥手術(shù)、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥及吻合口瘺［4］。

1.2 年齡 近年來大部分研究表明，青年人結(jié)直腸癌預(yù)后較老年人差，分析其主要原因可能是青年組與老年組比，黏液腺癌、低分化癌較多見，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多見［5］。研究發(fā)現(xiàn)青年結(jié)直腸癌具有cerbB－2蛋白高表達(dá)及DNA異倍體癌發(fā)生率高的特點，而cerbB－2蛋白高表達(dá)者及DNA異倍體癌預(yù)后差，這可能是造成青年人結(jié)直腸癌預(yù)后較差的分子生物學(xué)基礎(chǔ)［6］。

1.3 病程 病程是結(jié)直腸癌預(yù)后的獨立影響因素。早期診斷、早期治療的腫瘤患者，預(yù)后較晚期患者好。國外相關(guān)研究提出了“l(fā)agtime”(延遲時間)這一概念，指由提供內(nèi)窺鏡檢查至確診結(jié)直腸癌的一段時間［7］。研究表明，延遲時間＜2～3個月的結(jié)直腸癌患者的死亡率與延遲時間無明顯差異，但是相比之下，較長的延遲時間與確診時腫瘤的分期有聯(lián)系。早發(fā)現(xiàn)、早處理是提高結(jié)直腸癌療效的重要途徑，目前提倡將大便常規(guī)、隱血試驗、直腸指診列為一線檢查。隱血試驗陽性者應(yīng)找到病灶所在，直腸指診未觸及病變而指套上有血跡或直腸指診可疑及疑有高位腸癌者應(yīng)盡早行結(jié)腸鏡檢查［8］。

1.4 吸煙情況 雖然眾所周知，吸煙是直腸癌進(jìn)展的危險因素，但是至今沒有資料確切地表明吸煙影響腫瘤患者術(shù)后放化療結(jié)果的機(jī)制究竟是什么。國外對這種機(jī)制的研究包括兩種:一種假說是由Garrett提出的，他指出香煙中的尼古丁起到了轉(zhuǎn)運人乳頭狀肉瘤病毒DNA(HPV－DNA)的作用，他也指出吸煙時煙草中的一氧化碳 (CO)也導(dǎo)致了血液中碳氧血紅蛋白的大量生成，引起組織缺氧;另一種假說是吸煙抑制了細(xì)胞凋亡和免疫抑制。另外，近年來國內(nèi)對C反應(yīng)蛋白 (C－reactive protein，CRP)與結(jié)腸癌發(fā)病關(guān)系分析結(jié)果表明，在結(jié)腸癌患者中，吸煙者的CRP升高大于不吸煙者［9］。CRP是肝臟合成的一種急性時相蛋白，是最敏感的炎癥指標(biāo)之一。CRP在心血管事件、內(nèi)分泌代謝性疾病、腎功能不全、腫瘤等非感染性疾患中均有非常重要的臨床意義，被認(rèn)為是該類疾病發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的強(qiáng)預(yù)測因子之一［10］。

Munro等［11］將284例術(shù)后接受綜合治療的結(jié)直腸癌患者分為吸煙人群、戒煙人群和不吸煙人群，并進(jìn)行了5年生存率的分析。結(jié)果顯示吸煙人群與戒煙人群、不吸煙人群及兩人群之和相比皆有明顯差異，而戒煙人群與不吸煙人群的對比則無明顯差異。結(jié)果提示手術(shù)治療后仍吸煙的結(jié)直腸癌患者如果能戒煙，完全可能增加其生存機(jī)會。

筆者認(rèn)為，雖然對于吸煙影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的機(jī)制尚不明確，醫(yī)務(wù)人員仍應(yīng)重視其在結(jié)直腸癌患者術(shù)后放化療中所起的作用，吸煙的不良作用應(yīng)當(dāng)在綜合放化療前向患者告知。更好的措施是在患者確診后即進(jìn)行長期宣教，告知患者吸煙的危害，達(dá)到使患者戒煙的目的，這種宣教應(yīng)當(dāng)是持續(xù)終身的，以達(dá)到術(shù)后康復(fù)過程中患者也能遠(yuǎn)離這一危險因素的目的。

1.5 尿糖 高糖血癥可通過抑制結(jié)腸的動力學(xué)影響結(jié)直腸癌的預(yù)后，同時血糖可直接為腫瘤細(xì)胞提供充足的能量，從而導(dǎo)致預(yù)后不佳。最新的國內(nèi)外研究結(jié)果顯示，尿糖水平是結(jié)直腸癌預(yù)后的獨立影響因素，對于結(jié)直腸癌術(shù)后綜合放化療的效果，糖尿病患者比非糖尿病患者差，從而導(dǎo)致糖尿病患者預(yù)后結(jié)果更差［12］。

1.6 血清腫瘤標(biāo)志物 腫瘤標(biāo)志物是指與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)的一類大分子物質(zhì)，可以從血或其他體液中檢測到，主要是大分子蛋白質(zhì)，包括腫瘤相關(guān)抗原、異位激素、酶和宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)的改變，還包括腫瘤誘導(dǎo)糖、脂肪和蛋白質(zhì)三大代謝的改變［13］。與結(jié)直腸腫瘤關(guān)系比較密切的腫瘤標(biāo)志物主要是糖類抗原系列，包括癌胚抗原 (CEA)、CA－199和CA－242。其中CEA在臨床上的敏感度和特異度較高，其在血清中的表達(dá)可隨腫瘤病理變化，故在診斷、治療和判斷預(yù)后中有其獨特的價值。腫瘤標(biāo)志物作為一項檢驗指標(biāo)，并不直接影響結(jié)直腸癌患者的預(yù)后，但它在臨床上可以提示預(yù)后。腫瘤標(biāo)志物在判斷結(jié)直腸癌患者預(yù)后中的價值主要體現(xiàn)在以下兩個方面:(1)術(shù)前CEA是結(jié)直腸癌預(yù)后的獨立影響因素，根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)報導(dǎo)升高的術(shù)前血清CEA水平與不良預(yù)后密切相關(guān)，術(shù)前血清CEA＞5 μg/L的患者5年生存率明顯小于CEA≤5 μg/L的患者 (P=0.000)。根據(jù)Kanellos等［14］的研究，在手術(shù)進(jìn)行時采集的結(jié)直腸癌患者腸系膜靜脈血，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其CEA水平不僅提示了肝轉(zhuǎn)移，同樣預(yù)測了5年生存率。 (2)術(shù)后腫瘤標(biāo)志物升高提示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。結(jié)直腸癌術(shù)后1個月內(nèi)CEA降低，如CEA持久迅速增高 (＞15 μg·L－1·d－1)表示結(jié)直腸癌有擴(kuò)散，預(yù)后不良。一般術(shù)后6周做CEA第一次復(fù)查，3年內(nèi)每3～4個月復(fù)查1次，3～5年間每半年1次，5年后每年測1次，可檢測有無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

2 病理因素

2.1 病理分期 病理分期目前被認(rèn)為是決定結(jié)直腸癌預(yù)后的最重要因素。凌偉等［8］對112例結(jié)直腸癌患者臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示，A、B期患者的中位生存期是8年，3、5年生存率分別為88%和81%，C、D期患者的中位生存期是18個月，3、5年生存率分別為25%和15%，兩組生存率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。得出的結(jié)論是Ducks A、B期組的生存期明顯長于C、D期組。但是也有不少學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，Duke's分期與腫瘤預(yù)后無關(guān)。根據(jù)分析可能與下列因素有關(guān):(1)腸壁浸潤程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是Dukes分期的主要元素，但其結(jié)果易受手術(shù)質(zhì)量和病理質(zhì)量的影響。(2)對腸壁浸潤深度的判斷不準(zhǔn)確也是一個不可忽視的原因，特別是當(dāng)腫瘤侵及沒有腹膜覆蓋的周圍組織和臨近器官時，如果取材不當(dāng)，容易誤判深度。(3)可能與參與分析的病例數(shù)較少有關(guān)。Dukes分期是包含腫瘤浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的綜合指標(biāo)。

2.1.1 腫瘤局部浸潤情況 腫瘤浸潤腸壁深度與預(yù)后有直接關(guān)聯(lián)，浸潤越深預(yù)后越差［15］。Nakamura等［16］報道，對200例結(jié)直腸癌患者的單因素分析，腫瘤是否浸潤至漿膜層與生存率顯著相關(guān)。國內(nèi)高照華［17］對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性結(jié)直腸癌的預(yù)后研究報道，經(jīng)過單因素和多因素分析，結(jié)果顯示浸潤深度是其獨立的預(yù)后因素，未浸透漿膜與浸透漿膜者5年生存率分別為86%和50%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.1.2 腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移情況 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否、轉(zhuǎn)移數(shù)量和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)分布與預(yù)后密切相關(guān)。Rosenberg等［18］對25年內(nèi)在同一個外科手術(shù)中心進(jìn)行治療的3 026例結(jié)直腸癌患者的長期研究，結(jié)果表明沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者5年生存率為87%，隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)的增加，患者的5年生存率分別為60.6%、34.4%、17.6%和 5.3%。Kristoffer等［19］對Duke'sⅣ期患者的預(yù)后研究，得出結(jié)論，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率影響生存預(yù)后 (P=0.0049)，高風(fēng)險與低風(fēng)險組術(shù)后生存差異超過1年。

2.2 腫瘤大體類型 柳巍等［20］研究370例結(jié)直腸癌患者，單因素分析預(yù)后，發(fā)現(xiàn)大體類型是影響預(yù)后的獨立因素，浸潤型腫瘤患者術(shù)后生存率明顯低于隆起型和潰瘍型。雖然，也有相關(guān)研究表明，結(jié)直腸癌的不同大體類型的預(yù)后指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異，但是這些研究的過程中不同大體類型的病例數(shù)不成比例，不能準(zhǔn)確地進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，故無直接參考價值。

2.3 腫瘤組織學(xué)類型和分化程度 結(jié)直腸癌較常見的組織學(xué)類型有管狀腺癌、黏液癌和未分化癌。目前，據(jù)國內(nèi)大部分文獻(xiàn)報道，高分化 (管狀腺癌、乳頭狀癌)、低分化 (印戒細(xì)胞癌、黏液腺癌)和未分化癌患者的術(shù)后3年和5年生存率均有明顯差異，腫瘤的組織學(xué)分型影響患者預(yù)后。

2.4 腫瘤大小 對于腫瘤大小是否影響結(jié)直腸癌的預(yù)后，國內(nèi)各方報道不一。宮媛等［21］將直腸癌患者腫瘤最大徑以≤4 cm、5～7 cm和≥8 cm分為3組后，隨訪其5年生存率分別為72%、64%和56%，單因素分析顯示腫瘤大小是直腸癌預(yù)后的影響因素之一 (P=0.025)。國外有研究顯示腫瘤越大，患者的預(yù)后越佳，這可能與腫瘤引起的機(jī)體免疫反應(yīng)有關(guān)［16］。對于腫瘤大小與結(jié)直腸癌患者預(yù)后的關(guān)系，目前尚無定論。

3 治療因素

3.1 手術(shù)方式 結(jié)直腸癌手術(shù)方式包括根治術(shù) (主要是Dixon術(shù)、Miles術(shù)和Hartmann術(shù))、姑息手術(shù)和未切除手術(shù)。相關(guān)研究表明，根治術(shù)組的生存率最高，姑息切除組次之，未切除組最差 (χ2值分別為 5.21、5.69和 4.03，P ＜0.05)［8］。目前比較公認(rèn)的是，根治性手術(shù)對預(yù)后起到了重要作用，姑息手術(shù)對預(yù)后是否有影響，目前尚無明確定論。

3.2 術(shù)后輔助放化療 目前結(jié)直腸癌通常采用的化療原則是:I期患者術(shù)后不常規(guī)進(jìn)行輔助化療，Ⅱ期患者根據(jù)復(fù)發(fā)危險性高低選取不同的輔助化療，Ⅲ期患者常規(guī)行輔助化療。大量文獻(xiàn)肯定了術(shù)后化療對結(jié)直腸癌患者的生存率有顯著影響。Figueredo等［22］對2007年以前的結(jié)腸癌輔助化療的文獻(xiàn)分析顯示:Ⅱ期患者總生存率 (OS)/相對危險度 (RR)=0.96［95%CI(0.88，1.05)］，3年無病生存率 (DFS)/RR=0.83［95%CI(0.75，1.92)］。雖然無OS的獲益，但是發(fā)現(xiàn)輔助化療能顯著延長Ⅱ期患者的DFS。2007年美國臨床腫瘤學(xué)會會議上報告了隨訪6年的結(jié)果，Ⅲ期結(jié)腸癌患者總生存率顯著獲益 (73.0%和68.6%，P=0.029)［23］。對于直腸癌患者的研究同樣顯示，術(shù)后輔助化療是Ⅱ、Ⅲ期直腸癌預(yù)后的影響因素 (P＜0.05)［21］。由于直腸癌與結(jié)腸癌的解剖特性不同，致使直腸癌容易復(fù)發(fā)，所以臨床上常輔以放化療聯(lián)合控制局部復(fù)發(fā)和減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［24］。對124例直腸癌患者，行輔助放療者與未行輔助放療者其5年生存率分別為40.4% 和13.3%(Y=7.48，P=0.0062);5年局控率分別為73.5%和37.5%(Y=29.68，P=0.000)，多因素分析顯示術(shù)后是否輔助放療是直腸癌預(yù)后的獨立因素［25］。

對于術(shù)后化療方案的選擇目前也有了一定模式，但是對各化療方案的優(yōu)缺點研究甚少。目前對高風(fēng)險的Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)腸癌患者，2004年歐洲委員會和美國食品藥品管理局批準(zhǔn)了奧沙利鉑 (Oxa)聯(lián)合5－氟尿嘧啶 (5－FU)及LV的方案［24］。但是化療藥物有毒副作用，5－FU可引起心血管并發(fā)癥，包括心絞痛和心肌梗死，甚至引起心源性休克和死亡，臨床表現(xiàn)為胸骨后疼痛、惡心、嘔吐、不適、大量出汗、意識喪失，伴有瀕死感。目前，鑒于希羅達(dá)良好的療效和安全性，可以在結(jié)腸癌的輔助化療中取代5－FU聯(lián)合LV方案?？傊鞣N方案的研究都應(yīng)以改善患者的預(yù)后、降低并發(fā)癥的發(fā)生率為目的。

4 術(shù)后康復(fù)干預(yù)

4.1 干預(yù)結(jié)果的評估 結(jié)直腸癌患者預(yù)后的評估指標(biāo)既包括生存率、中位生存期，也包括患者術(shù)后的生活質(zhì)量。世界衛(wèi)生組織 (WHO)將生活質(zhì)量定義為:在不同文化和價值體系中，個人對目標(biāo)、期望、標(biāo)準(zhǔn)及與關(guān)注問題有關(guān)的生存狀態(tài)的體驗［26］。生活質(zhì)量作為一項需要長期隨訪的多因素指標(biāo)，應(yīng)盡可能地制定一種特定模式的量表進(jìn)行評估。目前評估量表主要有癌癥患者生活功能指標(biāo) (the functional living index cancer，F(xiàn)LIC)、癌癥康復(fù)評價系統(tǒng) (cancer rehabilitaion evaluation sys－tern，CARES)、歐洲癌癥研究與治療組織的生活質(zhì)量核心量表 (EORTC QLQ－C30)等。生活質(zhì)量已被證實為癌癥的獨立預(yù)后因素，作為一種終結(jié)評估方法的生活質(zhì)量評估是所有有關(guān)疾病結(jié)局指標(biāo)中最敏感和最有力的指標(biāo)。

4.2 康復(fù)干預(yù)的途徑 結(jié)直腸癌患者術(shù)后干預(yù)主要包括護(hù)理和心理調(diào)適。目前對結(jié)直腸癌患者的護(hù)理主要是對腹壁造口的護(hù)理，教會患者安裝糞袋，使糞袋緊貼腹壁造口處，不泄漏，加強(qiáng)對污染及造口狹窄的處理，并根據(jù)患者糞便的性狀隨時調(diào)整飲食種類，這些都能有效地防止感染，達(dá)到改善患者預(yù)后的目的。一項采用生活質(zhì)量問卷對結(jié)直腸癌患者預(yù)后的研究發(fā)現(xiàn)，性格外向患者的生活質(zhì)量得分高于性格中等和內(nèi)向的患者，差異明顯［27］。提示不僅要從術(shù)后治療與護(hù)理方面提高患者的生活質(zhì)量，還應(yīng)注意結(jié)直腸癌患者術(shù)后的心理督導(dǎo)和調(diào)適。治療中患者的心理情緒會隨病情的變化而出現(xiàn)波動，醫(yī)務(wù)人員及家屬如能隨時注意，及時發(fā)現(xiàn)問題，有針對性地采取措施解決其心理障礙，則能更好地提高患者的生活質(zhì)量，從而改善預(yù)后。

4.3 心理干預(yù)的對象 主要是所有結(jié)直腸癌術(shù)后患者及其所存在的心理障礙，包括:(1)抑郁與恐懼:術(shù)后對生活上的不能自理，特別是腸造瘺患者術(shù)后看到腹壁上自己腸黏膜造口，認(rèn)為自己是殘廢，不愿與人接觸的自卑心理。(2)焦慮與緊張:年輕患者擔(dān)心癌癥轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，年長患者擔(dān)心失去子女的親近，還害怕術(shù)后家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)過重。這些情緒導(dǎo)致的孤獨、悲觀甚至絕望，一方面作為持久的心理沖擊影響生活質(zhì)量，同時心理變化可能會轉(zhuǎn)變?yōu)檐|體癥狀，如乏力、納差、惡心、嘔吐、睡眠不佳等，引起機(jī)體功能失調(diào)，從而對預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響。

4.4 心理干預(yù)的措施 目前可行的心理干預(yù)措施有:(1)讓患者充分宣泄其病情及存在的心理問題。(2)向患者講解消化道腫瘤的常識、治療及康復(fù)知識。(3)針對其存在的心理問題進(jìn)行再保證、解釋、指導(dǎo)、建議、疏導(dǎo)、鼓勵及改變患者環(huán)境等。(4)對于嚴(yán)重焦慮、抑郁患者，輔以抗焦慮、抗抑郁藥物治療。

近年來出現(xiàn)的“癌癥俱樂部”可以看做這種干預(yù)措施的社會形態(tài)，它使得患者通過交流學(xué)習(xí)正確地認(rèn)識了自己的疾病。也有一些心理學(xué)家對腫瘤患者的睡眠障礙進(jìn)行治療，研究發(fā)現(xiàn)這種心理指導(dǎo)能提高腫瘤患者生活質(zhì)量及腫瘤治愈率［28］。

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Prognostic Factors in Colorectal Neoplasms

ZHANG Xie－yi，ZHANG Chen －peng，SUN Xiao－guang，et al.Shanghai Jiaotong University School of Medicine Affiliated Renji Hospital Clinical Nuclear Medicine Research Institute，Shanghai 200127，China

Because of the high incidence and high mortality rate，colorectal neoplasms significantly affects the prognosis of patients and their quality of life in China.The risk factors in the prognosis of colorectal neoplasms still have no clear definitions.Through summarizing these risk factors，we can provide evidence for clinical diagnosis and treatment，which will improve the prognosis of patients suffering from colorectal neoplasms.

Colorectal neoplasms;Prognosis;Risk factors

【編者按】結(jié)直腸癌占所有腫瘤患者的10%～15%，其發(fā)病率呈上升趨勢?，F(xiàn)代研究已經(jīng)證實Th1、Th2細(xì)胞平衡失調(diào)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、擴(kuò)散及復(fù)發(fā)均密切相關(guān)，但免疫功能變化是否與結(jié)直腸癌的病理分期、組織分型及手術(shù)治療有關(guān)?化療對結(jié)直腸癌患者腎上腺皮質(zhì)功能的影響如何?新的結(jié)直腸癌治療手段——以樹突細(xì)胞和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤細(xì)胞免疫治療效果怎樣?結(jié)直腸癌預(yù)后的影響因素有哪些?本次專題特就上述問題進(jìn)行探討。

R 735.35

A

1007－9572(2011)12－4128－03

國家自然科學(xué)基金 (81071180);上海市科委項目(10JC1410000)

200127上海市，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床核醫(yī)學(xué)研究所

2011－05－23;

2011－11－07)

(本文編輯:陳素芳)