王硯硯，呂建楠

慢性丙型肝炎治療臨床預測因素研究進展

王硯硯，呂建楠

慢性丙型肝炎病毒 (HCV)感染仍然是一個十分嚴重的全球公共衛(wèi)生問題，并且其感染率有逐年上升的趨勢。聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林 (Peg－IFN/RBV)是當前慢性HCV感染推薦的標準治療方案，由于其昂貴的治療費用、嚴重的副作用以及一部分患者無效甚至病毒耐藥而使得其在臨床應用中受到一定的限制。隨著新的治療藥物如HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑的即將批準上市，新的治療策略有可能很快用于治療無應答的患者。因此，在初始治療前或者在治療早期能夠準確地預測出哪些患者更有可能獲得持續(xù)病毒學應答將具有重要的臨床意義，這不但有利于個體化治療決策的制定，而且有利于最佳治療持續(xù)時間的優(yōu)化。本文主要參照2010年公開發(fā)表的一篇相關英文文獻，對目前慢性丙型肝炎治療的臨床預測因素研究進展進行綜述。

肝炎，丙型，慢性;干擾素;治療;預測因素

隨著在慢性丙型肝炎 (CHC)治療上取得的巨大進展，一些臨床因素已被確認為干擾素 (IFN)療效的預測因素，這些預測因素主要分為兩類，即基線預測指標和治療期間預測指標?；€預測指標包括: (1)病毒學因素 ［HCV基因型、HCV載量、準種］;(2)宿主因素:橋接纖維化/肝硬化、性別、年齡、種族、胰島素抵抗、肥胖、脂肪肝、宿主遺傳學(IL28B遺傳變異)、合并感染HIV、先前IFN治療無應答。治療期間預測指標包括:(1)治療4周時的快速病毒學應答(RVR);(2)治療12周時的早期病毒學應答 (EVR)，包括完全早期病毒學應答(cEVR)和部分早期病毒學應答 (pEVR);(3)治療依從性。

1 IFN治療應答的基線預測指標

1.1 病毒因素

1.1.1 HCV基因型 無論是應用普通干擾素 (IFNs)還是聚乙二醇干擾素 (Peg－IFNs)，也無論是單用IFNs或者聯(lián)合利巴韋林 (RBV)，基因2/3型HCV是治療前預測持續(xù)病毒學應答 (SVR)的最強有力的因素。HCV根據(jù)其核苷酸序列的差異，可分為6個基因型和50多個亞型。目前關于HCV基因1型較其他基因型難治的原因尚不完全清楚。幾項研究表明，在基因型間存在著特殊的病毒動力學差異，給予 IFN治療后，感染基因1型HCV的肝細胞較感染其他基因型者更新更慢，這意味著基因1型HCV可能對抗病毒治療更容易發(fā)生抵抗。根據(jù)當前的推薦治療方案，感染基因1型HCV者，應用Peg－IFN/RBV聯(lián)合治療48周的SVR率為42% ～60%，而感染基因2/3型者治療24周的SVR率則高達76%～95%;感染基因4型HCV者 (多發(fā)生于埃及人群)對治療的應答率介于基因1型和2/3型者之間，并且建議其應該像針對基因1型HCV感染者那樣，采用足48周的療程和足量的RBV治療。到目前為止，對于感染基因5型和6型HCV者的治療尚無明確的推薦治療方案，有經(jīng)驗的醫(yī)生需要視具體情況對不同的患者做出治療上的判斷。由于HCV基因型是CHC患者基于IFN治療應答最強有力的預測因子，因此，對于所有HCV感染者，在治療前應該進行基因型的檢測，用來確定療程和預測療效。

1.1.2 HCV載量 治療前HCV RNA水平是僅次于HCV基因型的基于IFN治療持續(xù)應答的重要預測因子，較高的HCV RNA水平預示著較低的應答率。HCV RNA水平對聯(lián)合治療應答的影響在感染不同基因型HCV患者之間是不同的，高病毒載量 (界值為200.000 copies/ml或40.000 U/ml)影響著基因1型HCV患者的應答率 (41%對56%)，但對基因2/3型HCV感染者的應答率 (74%對81%)的影響不大。對于CHC患者，在已經(jīng)明確了患者HCV基因型的情況下，檢測HCV RNA水平有助于判斷療效，這對基因1型HCV患者尤為必要，但對于基因2/3型患者來說，意義不大。

1.1.3 準種 HCV準種演化是另外一個決定治療應答的關鍵因素。與獲得SVR者相比，無應答者基線水平病毒準種的復雜程度更高。HCV IFN敏感決定區(qū) (ISDR，即HCV NS5A蛋白的羧基末端區(qū)域)突變的不斷發(fā)生，與基因1型HCV感染者治療應答相關。突變型HCV指ISDR存在4個或更多的氨基酸置換。在日本和臺灣人群中，感染這種所謂的突變型HCV患者對IFNs治療應答效果更好。然而，這些發(fā)現(xiàn)在一項來自于歐洲的研究中并未得到證實。此外，HCV可變區(qū)3(V3)及其上游的NS5A側翼區(qū) (2334－2379氨基酸)亦稱為IFN/RBV耐藥決定區(qū)(IRRDR)序列的高度變異 (≥6)，是預測SVR的一個有用的標志;反之，IRRDR序列的較低變異 (≤5)則是非SVR的預測因素。

1.2 宿主因素

1.2.1 橋接纖維化/肝硬化 研究表明，橋接纖維化和肝硬化的存在是IFN治療最不利的預測因素之一。肝硬化患者通常對IFNs單藥治療的反應較差，SVR率為5%～20%;當IFNs或Peg－IFN聯(lián)合RBV后，治療應答得以改善，SVR率可達33% ～44%。

1.2.2 性別和年齡 性別對治療應答的影響已有報道。女性是IFNs治療獲得SVR的良好預測因素，然而，這一結論在Peg－IFN/RBV聯(lián)合治療的研究中并未得到證實。年輕患者 (＜40歲)對Peg－IFN/RBV聯(lián)合治療有較高的SVR率，持續(xù)應答者較無應答者的年齡平均小5歲。

1.2.3 胰島素抵抗和脂肪肝 幾項研究表明，胰島素抵抗和 (或)肝脂肪變性或脂肪性肝炎共存的患者，其SVR率較低。應用Peg－IFN/RBV聯(lián)合治療基因1型HCV患者，與那些無胰島素抵抗者相比，存在胰島素抵抗 ［胰島素抵抗指數(shù)(HOMA－IR) ＞2］的患者SVR率更低。

1.2.4 肥胖 體質(zhì)指數(shù) (BMI)＞30 kg/m2的CHC患者更有可能存在胰島素抵抗、重度的脂肪變性或者脂肪性肝炎及肝纖維化，因此，患者對聯(lián)合治療的應答率下降。此外，肥胖影響治療應答的其他可能機制包括RBV基于體質(zhì)量的劑量(10.6 ～15.0 mg·kg－1·d－1)與療效直接相關。治療前鼓勵患者控制體質(zhì)量和增加鍛煉，可以改善脂肪性肝纖維化程度，這是制定更有效的治療策略的最直接的方法。

1.2.5 飲酒 過量的酒精攝入可能降低治療應答的機會，為了提高抗病毒治療的療效，建議CHC患者在治療前和治療期間嚴格戒酒。

1.2.6 種族 IFN治療療效上存在種族差異，并已經(jīng)成為宿主因素之一。與白種人相比，非洲裔美國人群對IFN單藥治療的應答率更低。來自兩項針對IFN/RBV聯(lián)合治療的臨床研究的綜合分析結果顯示，SVR率在亞洲人中最高 (61%)，白種人其次 (39%)，西班牙人再次(23%)，非洲裔美國人最低 (14%);與白種人相比，西班牙裔和非洲裔美國人對IFN/RBV聯(lián)合治療應答的可能性更低。另有來自針對臺灣人群CHC患者的研究發(fā)現(xiàn)，給予24周的3次/周300萬單位IFN單藥治療、600萬單位IFN單藥治療和300萬單位IFN/RBV聯(lián)合治療，SVR率分別為23.7%、37.1%和63.6%;基因1b型HCV患者經(jīng)過24周Peg－IFN/RBV聯(lián)合治療后，SVR率為48.0%～65.8%，而經(jīng)過48周治療，SVR率則高達80.0%。與美國患者的體質(zhì)量 (78～81 kg)相比，亞洲人相對低的體質(zhì)量(平均67～70 kg)也可能是一個重要的預測因素。

1.2.7 宿主遺傳學 不同種族人群應答率的不同可能反映出遺傳學的重要作用，宿主的遺傳變異可能與IFN治療CHC的療效相關。人類白細胞抗原、CC趨化因子受體5、CTL抗原4、IL－10、小分子量多肽7、抗黏病毒蛋白A(MXA)及轉化生長因子β1(TGF－β1)等的遺傳多態(tài)性被報道與治療應答有重要的相關性;TNF－α－308多態(tài)性與感染高病毒載量的基因1b型HCV患者Peg－IFN/RBV聯(lián)合治療的SVR率相關。這些結果反映出宿主獨特的遺傳素質(zhì)的重要作用，至少部分地表現(xiàn)在CHC患者對IFN治療的應答上。藥物基因組學的最新研究進展已經(jīng)表明，基因的單核苷酸多態(tài)性和表達模式在決定CHC患者治療反應性上具有潛在的作用。近期的一項針對候選基因的研究顯示，編碼IFN－λ3的IL28B基因的遺傳變異與HCV自發(fā)性清除相關，幾項全基因組關聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，IL28B單核苷酸多態(tài)性對CHC患者應用Peg－IFN/RBV聯(lián)合治療的結果產(chǎn)生了重要的影響。在2010年進行的一項全基因組關聯(lián)分析證實，IL28B遺傳變異是HCV自然清除和治療誘導的病毒清除的最強有力的遺傳學預測因子，在IL28B/A基因座以外的單核苷酸多態(tài)性位點未達到全基因組意義。越來越多關于IFN－λ3在HCV感染自發(fā)和治療誘導的病毒清除中作用的證據(jù)為HCV感染的預測和治療開創(chuàng)了新的途徑。感染基因1/4型HCV的患者，如果攜帶有危險等位基因，尤其是純合子個體，則自然或治療誘導的病毒清除率更低，這部分患者將被篩選出來并給予新的治療策略。IFN/RBV聯(lián)合治療應答的種族上的差異，一半可以用IL28B遺傳多態(tài)性加以解釋。

1.2.8 合并感染HIV 由于具有可能相同的傳播途徑，1/4～1/3的HIV感染者往往同時伴有HCV感染，有研究證實，HIV/HCV共同感染患者對抗病毒治療的應答反應較單純HCV感染者要差。幾項隨機臨床試驗表明，對于HIV/HCV共同感染患者，無論HCV是哪種基因型，均應給予48周的Peg－IFN/RBV聯(lián)合治療。

1.2.9 HBV重疊感染 HCV和HBV重疊感染并不少見，在HCV流行地區(qū)，一般人群中約有5%重疊有HBV感染。同時合并慢性乙肝和丙肝的患者，往往導致更嚴重的肝臟疾病并增加HCV所致疾病進展的風險。盡管IFN單藥治療HCV/HBV重疊感染很難奏效，然而，來自臺灣的最新研究結果證實，IFNs/RBV聯(lián)合治療以HCV病毒復制為主的HCV/HBV重疊感染患者，可以有效地清除 HCV。最近，另外一項來自臺灣的大樣本、開放性、多中心對照研究證實，應用Peg－IFN/RBV聯(lián)合治療慢性HCV/HBV重疊感染是有效的。

1.2.10 無應答者 與復發(fā)者相比，無應答者對隨后進行的IFN治療更容易發(fā)生耐藥。應用Peg－IFN/RBV聯(lián)合進行再治療，對于復發(fā)者，仍可以獲得47% ～60%的SVR率，而無應答者的SVR率僅為18%～23%。

2 治療期間的預測因素和應答誘導的個體化治療

在IFN－α治療期間，HCV RNA水平通常呈雙相下降。病毒抑制的第一快相，即從第一次注射IFN－α后的幾個小時至第1天結束這段時間。在此時相，IFN－α通過直接的、非特異性作用產(chǎn)生的對病毒復制的抑制，HCV RNA水平的早期下降與IFN治療的最終應答情況相關性不強。病毒抑制的第二慢相，即從第2天開始至血清HCV RNA逐漸被清除這段時間，可能歸因于通過患者的免疫系統(tǒng)逐漸清除病毒感染的細胞，直至HCV復制被有效地抑制。在這一時相，幾乎不受HCV基因型和IFN劑量的影響，表現(xiàn)出對Peg－IFN的良好應答，同時也是獲得SVR的一個良好的標志。

感染基因1型和基因2型HCV患者，治療4周時的RVR能夠精確地預測IFN治療的SVR率，其陽性預測值分別為78%和92%。最近的研究表明，RVR是Peg－IFN/RBV治療基因1型HCV患者和基因2/3型HCV患者獲得SVR的惟一最好的預測因子。對于基因1/4型HCV患者，如果其基線水平的病毒載量較低并獲得了RVR，即使將療程縮短為24周，患者仍可以獲得與標準的48周療程相當?shù)腟VR率;而對于獲得RVR的基因2/3型HCV患者，其療程可以縮短至16周。然而，對于感染基因2/3型HCV者是否應該縮短療程目前還存在爭議，只有那些基線水平病毒載量較低并且獲得RVR的患者可以考慮縮短療程。

雖然獲得EVR的患者獲得SVR的可能性僅為72%，然而，無EVR則是無病毒學應答 (NVR)的良好預測因子，未獲得EVR的患者SVR的可能性近乎為0～2%。來自臺灣的研究表明，非EVR是基因1型HCV而不是基因2型HCV感染者的一個重要的治療無效的預測因子，因此，對于未獲得EVR的基因1型HCV患者，建議其中止治療。最近，人們把EVR分為cEVR和pEVR，這可能更有利于對SVR的預測，并且可以用于對未獲得RVR的患者優(yōu)化治療持續(xù)時間。通過對未獲得RVR的基因1型HCV患者的研究表明，在當前推薦的48周療程的方案下，獲得cEVR者的SVR率高，而獲得pEVR者的SVR率則較低。采用標準治療方案 (基因1型HCV患者給予48周治療或者基因2型HCV患者給予24周治療)，如果患者獲得了cEVR，則SVR率將超過90%;對于非RVR者，治療4周時HCV病毒載量＜104U/ml則是對cEVR和隨后的SVR的一個早期和準確的預測。在針對感染基因1型HCV患者治療的研究中發(fā)現(xiàn)，獲得了pEVR者，在24周和48周療程組，SVR率分別為10%和21%，而復發(fā)率則分別高達83%和63%，即使是給予這部分患者標準的48周治療，治療應答也是不充分的。

根據(jù)治療結果相關預測因素分析，應答引導的個體化治療已經(jīng)成為臨床醫(yī)生必須考慮的因素。一方面，探索CHC患者治療的最小劑量和最短療程是必要的，使得在未改變療效的情況下，盡量減少副作用和降低治療成本;另一方面，一些難治患者必須接受長療程和 (或)大劑量治療以便獲得應答。迄今為止，HCV基因型、基線病毒水平與治療期間病毒學應答一樣，是良好的療效預測因素，這些因素將為CHC患者制定個體化治療決策提供有利的信息。獲得RVR的患者可能有縮短療程的機會，以避免不必要的費用和防止藥物不良反應的發(fā)生;對于給予標準化治療但未獲得RVR的患者，如果獲得了cEVR，其SVR率仍將超過90%;對于僅僅獲得pEVR的患者，建議其延長療程至72周或者維持大劑量的Peg－IFN/RBV聯(lián)合治療。在將來，除IFN治療之外的新的治療策略，如蛋白酶抑制劑，可能用于難治性患者。人們將能夠盡可能早地對治療應答做出評估，以便制定個體化治療策略或者在治療早期或治療期間改變方案。對于無RVR患者，治療4周時HCV載量＜104U/ml則對cEVR和SVR提供了一個精確的預測。

此外，臨床治療的依從性也是與IFN/RBV聯(lián)合治療應答相關的重要因素，尤其是對感染基因1型HCV患者。在一項對大量已登記的IFN/RBV聯(lián)合治療相關試驗收集到的數(shù)據(jù)進行的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，SVR更有可能在以下這些人群中獲得:注射了IFN至少80%的預計劑量、服用了RBV至少80%的預計劑量和采取了至少80%的預計療程。

(原文參見:Chen CH，Yu ML.Evolution of interferon－based therapy for chronic hepatitis C ［J］.Hepatitis Research and Treatment，2010，2010:140953.

Progression of Clinical Predictors of Therapy Efficacy for Chronic Hepatitis C

WANG Yan－yan，LV Jiannan.Department of Gastroenterology，China －Japan Union Hospital，Jilin University，Changchun 130013，China

Chronic hepatitis C virus(HCV)infection is still a very serious global public problem，and its prevalence has an increased tendency year by year.A combination therapy of pegylated interferon－alpha and ribavirin(Peg－IFN/RBV)，as a current recommended standard of care for patients with chronic HCV infection，is limited by high cost，ineffectiveness in some patients，serious adverse reactions，and even viral resistance in clinical application.With the expected approval of the HCV NS3/4A protease inhibitors，new treatment strategies may soon be available for nonresponders.Therefore，there will be an important clinical significance for accurately predicting who are more likely to achieve sustained virological response(SVR)before initial treatment or during the prophase of treatment，which will not only contribute to individual treatment decision making，but also be important for optimizing the best treatment duration.In this paper，we review the progress of the clinical predictors for the current treatment of chronic hepatitis C，which mainly based on reference to an English relevant article published in 2010.

Hepatitis C，chronic;Interferon;Therapy;Predictors

R 512.63

A

1007－9572(2011)12－4121－003

130013吉林省長春市，吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院消化內(nèi)科 (王硯硯);黑龍江省大慶市第二醫(yī)院肝病科 (呂建楠)

呂建楠，163001黑龍江省大慶市第二醫(yī)院肝病科;

E－mail:13304893677@163.com

2011－06－12;

2011－11－21)

(本文編輯:劉莉)