孫 軍 劉含秋 孫華平 張俊海 馮曉源 郭 琴 施慎遜

抑郁癥(major depressive disorder,MDD)是一種常見的精神科疾病,一般認(rèn)為其癥狀或癥候群是多個(gè)腦功能區(qū)之間的調(diào)節(jié)關(guān)系紊亂所造成。腦功能區(qū)之間是通過(guò)腦白質(zhì)纖維束通道連接的,腦白質(zhì)完整性破壞很可能或至少部分導(dǎo)致結(jié)構(gòu)上連接及生理上的傳導(dǎo)被打亂,使腦區(qū)之間的平衡關(guān)系被打亂,造成精神疾病如抑郁癥的發(fā)作[1-2]。

磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)是較新的MRI技術(shù),成像基礎(chǔ)是水分子的布朗運(yùn)動(dòng),對(duì)腦白質(zhì)完整性評(píng)價(jià)的敏感性較高,與傳統(tǒng)T2加權(quán)成像(T2WI)相比,具有明顯優(yōu)勢(shì)。彌散各向異性分?jǐn)?shù)(fractionalanisotropy,FA)是DTI的一個(gè)成像參數(shù),可以反映出白質(zhì)通道細(xì)胞膜的完整性,其取值范圍在0～1之間。腦白質(zhì)中水分子由于受神經(jīng)纖維通道的影響,沿纖維束方向彌散的一致性高,具有較高的FA值。灰質(zhì)的FA值較低,而腦脊液的FA值接近零,因其彌散速度在各個(gè)方向上基本相同(各向同性)。腦白質(zhì)FA值減低往往反映腦白質(zhì)的完整性、一致性減低。

分析腦白質(zhì)的各向異性目前主要有2種方法:感興趣區(qū)(region-of-interest,ROI)[3]和全腦的基于體素分析(voxel-based-analysis,VBA)[4]。ROI選擇往往根據(jù)已有的信息,是主觀性的,沒(méi)有明確的標(biāo)準(zhǔn),可重復(fù)性較差。抑郁癥患者腦白質(zhì)異常的區(qū)域有待于確定,且可能是彌漫而非局灶性分布,所以VBA方法是更有效的研究手段。

本研究的前提是抑郁癥患者在抑郁狀態(tài)下,某些腦區(qū)白質(zhì)的完整性和一致性減低,隨著藥物治療癥狀好轉(zhuǎn)后,某些異常腦白質(zhì)得到相應(yīng)的改善。

方 法

1.研究對(duì)象

2006年11月～2007年3月在華山醫(yī)院心理咨詢門診就診的13例抑郁癥患者納入研究組,入組標(biāo)準(zhǔn):①符合美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版(DSM-Ⅳ)抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡20～59歲;③17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton rating scale for depression,HAMD17)評(píng)分≥17分;④首次抑郁發(fā)作?；颊呔鶠橛依?排除既往有精神疾病或現(xiàn)患除抑郁癥外的其他精神疾病,排除其他腦部器質(zhì)性病變或全身系統(tǒng)性疾病所致抑郁。給予選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物(百憂解、來(lái)士普、左洛復(fù))治療后8周,進(jìn)行同樣檢查及評(píng)分。

選取從未患過(guò)抑郁癥的14例健康者作對(duì)照組,與研究組的年齡、性別及教育程度匹配(表1)。均為右利手,排除有精神疾病史或一級(jí)親屬中有嚴(yán)重精神疾病史;排除神經(jīng)系統(tǒng)和其他全身器質(zhì)性疾病。

所有受試者體內(nèi)均無(wú)金屬植入物或沒(méi)有MRI檢查禁忌癥,自愿參加并簽署知情同意書。本研究已獲得華山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2.MRI檢查

所有掃描均采用GE Signa 3.0T磁共振成像系統(tǒng),8通道頭顱線圈,常規(guī)三平面定位后矢狀位T1WI-FLAIR掃描,以前后聯(lián)合的連線作為掃描基線行斜軸位的T1WI(T R/TE=400ms/12ms)掃描。掃描范圍從顱頂至枕骨大孔,層厚5mm,無(wú)間隔,共24層。DTI使用單次激發(fā)自旋回波的平面回波序列(spin echo echo-planar imaging,SE-EPI),T R=8000ms,TE=88ms,FOV=24cm,矩陣 128×128,NEX=1,復(fù)制常規(guī)MRI掃描的斜軸位序列的掃描層面。b值分別為0和1000s/mm2,在15個(gè)不同的非線性方向上施加彌散敏感梯度。

3.圖像的分析和處理

3.1 DTI圖像后處理:將DTI的原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入GE functool 4的diffusion tensor軟件進(jìn)行后處理。校正變形后選定閾值計(jì)算獲得EPI序列的DWI、ADC圖和FA圖。將個(gè)體原始圖像導(dǎo)入個(gè)人電腦工作站,采用 MRIcro軟件 (Chris Rorden,http://www.psychology.nottingham.ac.uk/staff/cr1/mricro.html),將原始DICOM圖像轉(zhuǎn)化成可分析的文件格式,然后使用SPM2(SPM,WellcomeDepartment of Cognitive Neurology,London,UK)軟件進(jìn)行分析,在MatLab(Mathworks,Inc.,Sherborn,Mass)上執(zhí)行操作。

DTI成像采用快速EPI序列,不受某些移動(dòng)偽影的影響,但圖像分辨率較差且由磁場(chǎng)不均及電流渦流造成的幾何變形。因此,如果采用VBA方法進(jìn)行全腦分析,必須對(duì)圖像進(jìn)行標(biāo)化。

目前廣泛應(yīng)用的軟件包SPM可以進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)算,但由于該軟件并沒(méi)有設(shè)計(jì)出具有高分辨率的來(lái)自DTI數(shù)據(jù)的FA圖模板,使用其他模板進(jìn)行標(biāo)化,會(huì)造成由邊緣效應(yīng)引起的假陽(yáng)性結(jié)果。因此首先自制出適合本研究的FA模板,然后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化分析,步驟如下[5]:將個(gè)體的具有T2加權(quán)的B0圖像標(biāo)化到SPM的T2模板(MNI空間)上;將以上得到的標(biāo)化參數(shù)寫到各自的FA圖像上;所有經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)空間轉(zhuǎn)化的FA圖經(jīng)過(guò)圖像計(jì)算平均后產(chǎn)生初始的FA模板;將所有原始的FA圖標(biāo)化到初始模板上后再次平均產(chǎn)生最終的自制FA模板。

將所有初始的FA圖經(jīng)過(guò)精細(xì)算法(12parameters)標(biāo)化到該模板上,這樣可以保證個(gè)體之間的圖像上的所有體素都可以進(jìn)行比較。最后將標(biāo)化的圖像進(jìn)行空間平滑步驟(FWHM=10mm),得到個(gè)體的標(biāo)化后的可用于統(tǒng)計(jì)分析的FA圖像。

3.2 統(tǒng)計(jì)分析:分正常對(duì)照組、抑郁癥療前組、抑郁癥療后3組。采用SPM2分析。正常組與患者療前組間比較采用兩樣本參數(shù)t檢驗(yàn),治療前后組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn),FA值＞0.18作為臨界值,減少灰質(zhì)及腦脊液部分容積效應(yīng),P＜0.001,k≥20voxels認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

研究組治療前與對(duì)照組相比抑郁狀態(tài)評(píng)分存在明顯差異,經(jīng)8周治療后癥狀較治療前明顯好轉(zhuǎn),表明抗抑郁療效顯著(表1)。

正常人與患者治療前比較結(jié)果顯示,正常人未見FA值明顯低于抑郁癥患者的區(qū)域?；颊呓M則在右側(cè)前額葉、胼胝體膝部、內(nèi)囊膝部、枕葉等腦白質(zhì)區(qū)出現(xiàn)明顯FA值減低區(qū)(圖1,P＜0.001,t＞4.17,df=10,k≥20voxels)。患者治療前后組比較發(fā)現(xiàn),療后組未見FA值明顯低于療前組的區(qū)域,而療前組則在雙側(cè)胼胝體膝部及壓部、右側(cè)內(nèi)囊膝部、右側(cè)枕葉出現(xiàn)明顯FA值減低區(qū)(圖2,P＜0.001,t＞4.17,df=10,k≥20voxels)。兩組FA值減低區(qū)比較發(fā)現(xiàn),右側(cè)胼胝體膝部、內(nèi)囊膝部、枕葉出現(xiàn)明顯重疊區(qū)。抑郁癥患者療前組FA值的減低區(qū)明顯,右側(cè)分布為主。

表1 研究組和對(duì)照組一般臨床資料

討 論

腦白質(zhì)占到整個(gè)腦體積近一半,在發(fā)育、衰老及許多神經(jīng)精神疾病發(fā)揮作用,許多研究表明腦白質(zhì)在認(rèn)知和情感方面起到比較重要作用[6]。

MRI研究腦白質(zhì)病理最常用的方法是探測(cè)腦白質(zhì)的高信號(hào),這些高信號(hào)可以在T2WI或FLAIR圖像中特征性地顯示出來(lái),往往提示白質(zhì)損傷[7]。抑郁癥患者尤其是老年抑郁癥患者與同齡正常人群相比,白質(zhì)高信號(hào)更多、更嚴(yán)重,而且主要分布在皮質(zhì)下區(qū)及額葉投射區(qū),已經(jīng)發(fā)現(xiàn)前者與執(zhí)行功能不良相關(guān),執(zhí)行功能不良和皮質(zhì)下高信號(hào)都預(yù)示老年抑郁癥的預(yù)后不佳。當(dāng)然,T2WI或FLAIR序列也有明顯的局限性,不能反映病理過(guò)程,不能顯示白質(zhì)高信號(hào)所影響的白質(zhì)通道,而新技術(shù)DTI的出現(xiàn)則解決了該局限性。

DTI是較新的成像技術(shù),但發(fā)展很快,對(duì)評(píng)價(jià)腦白質(zhì)的完整性具有很高敏感性。DTI成像參數(shù)主要有2個(gè):平均表觀彌散系數(shù)(ADC)反映水分子的彌散速度,測(cè)量所有方向上的平均彌散,對(duì)纖維束的密度或數(shù)目更加敏感;彌散各向異性(FA)反映了細(xì)胞膜的完整性,受白質(zhì)通道的調(diào)節(jié),對(duì)纖維束的方向及一致性更加敏感。DTI已經(jīng)在多種疾病中得以應(yīng)用,如多發(fā)性硬化癥、精神分裂癥等。研究表明FA值與功能之間有密切聯(lián)系,包括沖動(dòng)行為、認(rèn)知功能、神經(jīng)病理學(xué)癥候群等。

MDD的DTI報(bào)道主要限于晚發(fā)老年患者,老年抑郁癥患者白質(zhì)纖維束一致性減低區(qū)主要位于扣帶回前部及額顳葉[8],研究[9-10]選取雙側(cè)額葉前、中部背外側(cè)的FA值進(jìn)行比較,結(jié)果右前額葉上部腦回白質(zhì)的FA值下降,認(rèn)為老年抑郁患者右前額葉上部腦回白質(zhì)的微結(jié)構(gòu)改變。DTI成像除了研究抑郁癥腦的病因和微結(jié)構(gòu)的改變外,學(xué)者們也正運(yùn)用它作為療效觀察的工具。有研究[11]對(duì)8例電休克治療前后的晚期抑郁癥患者與12例對(duì)照組DTI數(shù)據(jù)進(jìn)行比較:治療前,抑郁癥腦的前額葉、顳葉多處FA值下降;治療后,雙側(cè)前額葉FA值逐漸增加,提示電休克治療的抗抑郁效果可用DTI成像全程觀察。Alexopoulos等[12]研究發(fā)現(xiàn)老年抑郁患者用氰肽氟苯胺連續(xù)12周治療后,前聯(lián)合平面15mm以上層面,治療前FA值越低者,緩解率越低;而前聯(lián)合以下層面,前額葉或顳葉區(qū)域基本上沒(méi)有療效,認(rèn)為扣帶回前部鄰近的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損害者,抑郁緩解率低。

本研究的患者為早發(fā)MDD患者,與晚發(fā)抑郁癥相比,早發(fā)MDD可能存在不同的發(fā)病機(jī)制。研究主要結(jié)果顯示首發(fā)未經(jīng)治療的MDD患者,腦白質(zhì)區(qū)FA值與正常人相比,減低區(qū)的分布主要位于右側(cè)大腦半球的前額葉、內(nèi)囊膝部及枕葉,推測(cè)MDD右側(cè)大腦半球功能紊亂可能是抑郁癥的一個(gè)重要特征。有效治療癥狀緩解后,大部分FA值減低區(qū)得到恢復(fù)。

DTI結(jié)果影響因素較多,包括軸索束的密集程度,細(xì)胞膜對(duì)水分子的相對(duì)滲透性,軸索內(nèi)部結(jié)構(gòu),髓鞘形成的程度(含水量),以及造成白質(zhì)各向異性減低的各種病理情況。雖然抑郁癥FA減低的病理基礎(chǔ)尚未確定,但仍可推測(cè)出可能不只一個(gè)原因引起。

本研究MDD患者治療前FA減低區(qū)按腦白質(zhì)通道分類主要位于聯(lián)合纖維的胼胝體、投射纖維的內(nèi)囊膝部及位于枕葉的聯(lián)絡(luò)纖維,可能累積下縱束、下額枕束及視放射。經(jīng)過(guò)有效治療后,FA減低的白質(zhì)纖維束可以得到恢復(fù),與癥狀有明顯的相關(guān)性,進(jìn)一步說(shuō)明腦區(qū)之間的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)超微結(jié)構(gòu)的一致性減低可能是MDD的病理基礎(chǔ),而且經(jīng)過(guò)藥物有效治療癥狀改善后一致性可以恢復(fù)。

本研究的病例及對(duì)照較少,沒(méi)有進(jìn)行白質(zhì)纖維束成像,不能直觀反映病變所累及的纖維束。由于原始圖像的采集層厚較厚(5mm),對(duì)經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)化后的FA圖的空間分辨率有一定的限度,可能會(huì)對(duì)測(cè)量結(jié)果造成一些影響?？傊?本研究表明治療有效的首發(fā)抑郁癥患者腦白質(zhì)微觀的病理改變是可逆的;DTI可以動(dòng)態(tài)觀察腦白質(zhì)微觀的病理改變。

1.Sullivan EV,Pfefferbaum A.Diffusion tensor imaging in normal aging and neuropsychiatric disorders.Eur J Radiol,2003,45:244-255

2.Lim KO,Helpern JA.Neuropsychiatric applications of DTI-a review.NMR Biomed,2002,15:587-593

3.Li L,Ma N,Li Z,et al.Prefrontal white matter abnormalities in youngadult with major depressive disorder:a diffusion tensor imagingstudy.Brain Res,2007,1168:124-128

4.Xie S,XiaoJX,Gong GL,et al.Voxel-baseddetectionof white matter abnormalities in mild Alzheimer disease.Neurology,2006,66:1845-1849

5.Skelly LR,Calhoun V,Meda SA,et al.Diffusion tensor imaging in schizophrenia:relationship to symptoms.Schizophr Res,2008,98:157-162

6.FilleyCM.White matter and behavioral neurology.Ann N Y A-cad Sci,2005,1064:162-183

7.Lenze E,Cross D,McKeel D,et al.White matter hyperintensities andgraymatter lesions inphysicallyhealthydepressed subjects.Am J Psychiatry,1999,156:1602-1607

8.Nobuhara K,Okugawa G,Sugimoto T,et al.Frontal white matter anisotropyandsymptom severityof late-life depression:a magnetic resonance diffusion tensor imagingstudy.J Neurol Neurosurg Psychiatry,2006,77:120-122

9.Taylor WD,MacFall JR,Payne ME,et al.Late-life depression and microstructural abnormalities in dorsolateralprefrontal cortex white matter.Am J Psychiatry,2004,161:1293-1296

10.Bae JN,MacFall JR,KrishnanKR,et al.Dorsolateral prefrontal cortex and anterior cingulate cortex white matter alterations in late-life depression.Biol Psychiatry,2006,60:1356-1363

11.Nobuhara K,Okugawa G,Minami T,et al.Effects of electroconvulsive therapyon frontal white matter in late-life depression:a diffusion tensor imagingstudy.Neuropsychobiology,2004,50:48-53

12.Alexopoulos GS,Kiosses DN,Choi SJ,et al.Frontal white matter microstructure and treatment response of late-life depression:a preliminary study.Am J Psychiatry,2002,159:1929-1932