孫 軍 劉含秋 孫華平 張俊海 馮曉源 郭 琴 施慎遜

通常腦功能成像主要是由2種狀態(tài)即任務狀態(tài)與基準狀態(tài)相減而得到結果,研究大多以閉目或被動觀察無任務的狀態(tài)作為對照進行成像。近年研究發(fā)現(xiàn),在進行任務刺激時,某些腦區(qū)活動性減弱,或者說大腦在沒有任務的清醒靜息狀態(tài)時也存在功能活動[1-2]。Raichle等[3]首次采用PET測量腦血流量及耗氧量得到所謂靜息狀態(tài)下“默認模式”的腦功能網(wǎng)絡。研究發(fā)現(xiàn)雖然活動性增強的腦區(qū)隨不同的任務刺激而改變,但是活動性減弱的腦區(qū)卻比較接近,把這些不同任務引發(fā)的信號減低腦區(qū)作為基礎狀態(tài)或默認狀態(tài)。默認模式神經(jīng)網(wǎng)絡主要包括楔前葉/后部扣帶回皮質(zhì)及前額葉內(nèi)側皮質(zhì)/腹側前部扣帶回皮質(zhì)等腦區(qū)。

fMRI研究靜息態(tài)下的腦功能狀態(tài)雖然起步較晚,卻已經(jīng)發(fā)展成為功能MRI的一個分支,主要的分析方法有三種:區(qū)域性同源(regionalhomogeneity)方法[4]、功能連接性分析[5]和低頻波振幅分析(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)[6]。前兩種分別著重分析區(qū)域之內(nèi)及區(qū)域之間時相相近的區(qū)域,研究角度主要針對時間同步方面,雖然在顯示較遠腦區(qū)間功能連接存在異常的結果比較直觀,但不能直接判斷哪一個腦區(qū)是異常的,ALFF則著重測量區(qū)域活動性的幅度,可以直接判斷活動異常的腦區(qū)。

抑郁癥(major depressive disorder,MDD)患者經(jīng)常處于悲傷、內(nèi)疚、自責、無助狀態(tài),這種持久的抑郁狀態(tài)對腦的功能狀態(tài)產(chǎn)生影響。本研究前提是抑郁癥持久的抑郁狀態(tài)造成默認模式神經(jīng)網(wǎng)絡的異常,經(jīng)過有效藥物治療后可能好轉。研究通過比較首發(fā)MDD患者藥物治療前后的靜息態(tài)低頻波幅 (ALFF)的BOLD信號變化,探討其作為生物學指標觀察藥物療效的價值。

方 法

1.研究對象

2006年11月～2007年3月在華山醫(yī)院心理咨詢門診就診的13例抑郁癥患者納入研究組,入組標準:①符合美國精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊第四版(DSM-Ⅳ)抑郁癥的診斷標準;②年齡20～59歲;③17項漢密爾頓抑郁量表(Hamilton rating scale fordepression,HAMD17)評分≥17分;④首次抑郁發(fā)作。均為右利手,排除既往有精神疾病或現(xiàn)患除抑郁癥外的其他精神疾病,排除其他腦部器質(zhì)性病變或全身系統(tǒng)性疾病所致抑郁。給予選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物(百憂解、來士普、左洛復)治療后 8周,進行同樣檢查及評分。

選取從未患過抑郁癥的14例健康者作為對照組,年齡、性別及教育程度與研究組匹配。均為右利手,排除有精神疾病史或一級親屬中有嚴重精神疾病史;排除神經(jīng)系統(tǒng)和其他全身器質(zhì)性疾病。

所有受試者體內(nèi)均無金屬植入物或沒有M R檢查禁忌證,自愿參加并簽署知情同意書。本研究已獲得華山醫(yī)院倫理委員會批準。

2.MRI檢查

所有掃描均使用GE Signa 3.0T磁共振成像系統(tǒng),鳥籠狀頭部8通道線圈。被試頭部用套墊固定,保持整個掃描期間不動。掃描之前,告知受試者保持清醒、閉目、全身放松狀態(tài),盡量不作任何思考。掃描時可以用話筒與受試者交流并盡量減少機器噪音的影響。在每次掃描開始之前測量受試者呼吸及脈搏是否平穩(wěn),結束之后詢問受試者做的如何,是否能夠跟上掃描的指令,保證采集數(shù)據(jù)的有效性。

常規(guī)三平面定位后,行矢狀位T1WI-FLAIR掃描,以前后聯(lián)合的連線作為掃描基線,行斜軸位的T1WI(TR/T E=400ms/12ms)掃描。掃描范圍從顱頂至枕骨大孔,層厚5mm,無間隔的連續(xù)掃描,獲取24層高分辨率解剖圖像,作為功能掃描的參照圖。功能成像程序,采用單次激發(fā)平面回波成像的梯度回波序列GRE-EPI序列,復制T1WI圖像設置,層厚5mm,間隔 0,TR=2000ms,TE=35ms,分辨率64×64,FOV=240mm,進行BOLD fMRI掃描,掃描時間312s,前12s不做數(shù)據(jù)采集。

3.圖像的分析和處理

將個體原始圖像導入個人電腦工作站,采用MRI-cro軟件(Chris Rorden,http://www.psychology.nottingham.ac.uk/staff/cr1/mricro.html),將原始DICOM圖像轉化成可分析的文件格式,然后使用SPM2(SPM,Wellcome DepartmentofCognitive Neurology, London,UK)軟件及ALFF專用分析軟件(State Key Laboratory of Cognitive Neuroscience and Learning,Beijing Normal University,Beijing,P.R.China)進行分析,在MatLab(Mathworks,Inc.,Sherborn,Mass)上執(zhí)行操作。

首先原始數(shù)據(jù)經(jīng)過SPM 2軟件預處理:步驟包括功能圖像的頭動矯正、空間標準化、體素大小重新采樣與空間平滑步驟(FWHM=10mm)。預處理后,采用ALFF分析軟件使每個體素經(jīng)過帶寬0.01～0.08低頻濾波去除更低頻率的漂移及高頻噪聲,如呼吸及心跳。濾過后的數(shù)據(jù)經(jīng)過傅立葉轉換后得到個人的ALFF圖像。然后采用SPM 進行組內(nèi)、組間圖像分析,分三組:正常對照組、抑郁癥療前組、抑郁癥療后組。為顯示掃描圖像中ALFF超過全腦平均水平腦區(qū)部位,組內(nèi)分析采用單樣本單向t檢驗,域值為1[7](全腦的ALFF平均水平)。正常組與患者組間比較采用兩樣本t檢驗,治療前后組間比較采用配對 t檢驗,P＜0.05,uncorrected,k≥20voxels認為有統(tǒng)計學意義。

結 果

首發(fā)MDD患者治療前與正常對照組相比抑郁狀態(tài)評分存在明顯差異,經(jīng)8周治療后癥狀較治療前明顯好轉,表明抗抑郁療效顯著(表1)。

個人及組內(nèi)圖像分析結果顯示在靜息狀態(tài)下,個人的自發(fā)低頻波信號分布在大腦灰質(zhì)區(qū),主要包括楔前葉/后部扣帶回皮質(zhì)及前額葉內(nèi)側皮質(zhì)/腹側前部扣帶回皮質(zhì),少量分布在額頂葉背外側區(qū)。

正常對照組與MDD患者的比較結果顯示正常人的靜息態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡基于ALFF的BOLD信號較抑郁癥患者明顯增高,主要位于扣帶回膝部、前額葉背內(nèi)側及右外側額葉,楔前葉/扣帶回后方、右側島葉及小腦;未見MDD比正常對照組信號增高腦區(qū)。抑郁癥患者治療前后組比較表明治療前左側前額葉腹內(nèi)側及腹外側皮質(zhì)BOLD信號較治療后增高,而治療后右側前額葉腹內(nèi)側皮質(zhì)、雙側前額葉背外側皮質(zhì)、右側眶額葉,右側顳極,雙側扣帶回后部等廣泛區(qū)域BOLD信號較治療前增高(P＜0.05,uncorrected,圖 1,表2)。

表1 研究組和對照組一般臨床資料

表2 MDD治療前后ALFF信號比較的腦功能區(qū)分布(P＜0.05,uncorrected)

討 論

采用fMRI研究靜息狀態(tài)下抑郁癥的改變報道較少,而且多采用功能連接分析方法[5],結果表明抑郁癥患者的前扣帶回與丘腦之間的連接較正常對照組增強。本研究采用基于ALFF分析方法研究MDD靜息態(tài)腦功能未見報道。

本研究個人及組內(nèi)圖像分析結果顯示在靜息狀態(tài)下,個人的自發(fā)低頻波信號分布在大腦灰質(zhì)區(qū),主要包括楔前葉/后部扣帶回皮質(zhì)及前額葉內(nèi)側皮質(zhì)/腹側前部扣帶回皮質(zhì),少量分布在額頂葉背外側區(qū),與許多研究結果一致,符合大腦默認模式[3]。大腦默認模式神經(jīng)網(wǎng)絡是由內(nèi)而發(fā)的思考過程所調(diào)節(jié),在刺激態(tài)fMRI時常常因為需要被試者注意那些外在刺激進行的認知需要而被抑制[8]。無論PET還是fMRI對靜息態(tài)腦功能的研究,都得到比較接近的默認模式的神經(jīng)網(wǎng)絡。

基于ALFF的靜息態(tài)BOLD信號機制尚未完全清楚,一些研究表明可能與自發(fā)性神經(jīng)活動有關[9]。靜息狀態(tài)幾乎沒有外界刺激存在,因此這種波被認為是自由的、非受控制的。Biswal等[10]發(fā)現(xiàn)腦灰質(zhì)的低頻波幅度高于白質(zhì),Kiviniemi等[11]報道視覺皮質(zhì)激活的低頻波幅在0.034Hz左右,同步測量靜息閉眼狀態(tài)下的腦電圖和BOLD信號表明,α波與視皮質(zhì)自發(fā)BOLD信號呈負相關,因此,ALFF至少部分反映了神經(jīng)自發(fā)性活動[12]。

許多研究顯示抑郁癥患者右側額葉電活動相對增高,左側額葉相對減低,而抑郁癥的特點是右側額葉調(diào)節(jié)功能紊亂、功能減低或不足。這種矛盾可以用半腦功能側化的理論來解釋:目前認為左側大腦半球用來組織明確簡單的內(nèi)容,這個過程需要腦區(qū)的額外活動來限制目標及事件的自然聯(lián)系。右側大腦半球則用來組織模糊復雜的內(nèi)容,需要有同時捕捉復雜信息的各個因素之間眾多自然聯(lián)系的能力。這種能力是保持心理健康、情緒平衡及身體健康的最重要特征。只要這種能力存在,便可以保護人們免受精神疾病包括抑郁癥。健康有創(chuàng)造力的個體在這個過程中不需要額外的皮質(zhì)生理學激活;而對于抑郁癥患者,由于右側腦半球功能不足,使得抑郁癥患者發(fā)現(xiàn)自己處于非常復雜的、充滿矛盾的現(xiàn)實世界,而右側大腦隨之必須在缺少有效機制的情況下處理這種現(xiàn)實。同時,功能不足的右側大腦半球仍然更加敏感地接受復雜和充滿矛盾的現(xiàn)實世界,結果導致右側半球的超負荷運轉、生理學活動增強,造成抑郁癥患者缺少活力、悶悶不樂、郁悶等為主的癥狀。

生理活性的增加與血流的關系如何,并沒有得到明確的結論。PET對靜息態(tài)血流分析結果差異較大,Drevets[13]應用PET檢測靜息狀態(tài)下抑郁癥患者(發(fā)作期)和抑郁癥家族成員以及正常對照組腦血流量和葡萄糖代謝的情況,結果發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者從左腹外側前額葉皮質(zhì)到內(nèi)側前額皮質(zhì)表面的區(qū)域和杏仁核的腦血流量增加。而且在研究中發(fā)現(xiàn)只有抑郁發(fā)作期的患者有左側前額葉皮質(zhì)血流和葡萄糖代謝的增加,而處于抑郁緩解期的抑郁癥家族成員則沒有這種改變,從而認為左側前額皮質(zhì)血流增加是抑郁癥的一種狀態(tài)標志;而Mayberg等[14]研究則表明MDD靜息態(tài)前額葉皮質(zhì)活動性較正常對照組減低。對于治療前后比較,研究大多顯示,抑郁癥的嚴重程度與該區(qū)的代謝呈正相關,而且隨著治療有效反應代謝的異常增高可以減少到正常范圍。

靜息態(tài)fMRI是讓受試者處于清醒、放松、盡量不做任何思考的狀態(tài)進行掃描,最大限度消除了外界影響,結果相對穩(wěn)定、一致。本研究結果表明在靜息狀態(tài)下,基于ALFF的BOLD信號MDD患者較正常人明顯減低。經(jīng)過8周的有效抗抑郁治療后,治療前相對減低右側前額葉腹內(nèi)側皮質(zhì)、雙側前額葉背外側皮質(zhì)、右側眶額葉,右側顳極,雙側扣帶回后部等腦區(qū)有所恢復。BOLD信號可以部分反映血流情況,因此本研究顯示抑郁癥患者右側前額葉腹內(nèi)側皮質(zhì)、雙側前額葉背外側皮質(zhì)、右側眶額葉、右側顳極、雙側扣帶回后部等腦區(qū)靜息態(tài)腦血流減低可能是MDD的一個特征性改變,筆者同時進行的DTI研究結果顯示的FA值減低區(qū)主要位于右側腦白質(zhì)區(qū),兩者具有一致性。由于DTI與靜息態(tài)fMRI均為相對客觀的指標,因此可以推斷,抑郁癥患者右側大腦半球的功能紊亂伴隨廣泛區(qū)域的腦白質(zhì)纖維的一致性減低及腦血流的減低。

總之,本研究表明治療有效的首發(fā)抑郁癥患者靜息態(tài)腦功能區(qū)的異常變化是可逆的;基于ALFF的靜息態(tài)fMRI可以作為觀察抗抑郁藥物療效的一個相對客觀的生物學指標,為臨床更客觀地動態(tài)評價抗抑郁藥物療效開辟一條新的思路。

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