傅靜娟 劉志輝 常星潔 賈 媛

1．南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029;2．南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029

乳安凝膠膏處方是在臨床上使用多年、療效確切的醫(yī)院驗(yàn)方，由淫羊藿、延胡索、丁香、肉桂四味中藥經(jīng)提取加工制成，主要用于治療乳腺增生疾病，效果顯著。在凝膠膏劑成型工藝研究中一般先進(jìn)行空白基質(zhì)的研究，再根據(jù)優(yōu)選的空白基質(zhì)工藝方法與條件進(jìn)行含藥基質(zhì)的研究，現(xiàn)將乳安凝膠膏劑成型工藝研究報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

BP－211D型電子分析天平 (德國(guó)Sartorius);數(shù)顯恒溫水浴鍋HH－4(國(guó)華電器有限公司);涂布器 (自制);初黏力測(cè)定儀 (自制);剝離強(qiáng)度測(cè)定儀 (自制)。

卡波姆940(南京賽普高分子材料有限公司);CMCNa(成都科龍化工試劑廠);聚丙烯酸鈉 (國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);聚乙烯醇1750(上海試劑一廠);三乙醇胺 (江蘇洪聲化工廠);甘油 (徐州試劑廠);1，2－丙二醇 (上海久億化學(xué)試劑有限公司);蒸餾水 (自制)。

2 方法與結(jié)果

2.1 正交優(yōu)選空白凝膠膏劑基質(zhì)配比

2.1.1 正交試驗(yàn)因素水平的確定

在本處方中以卡波姆、PANa、CMC－Na為黏合劑，成膜劑為PVA，保濕劑為甘油、丙二醇。采用正交設(shè)計(jì)方法，以黏著度、剝離度為指標(biāo)進(jìn)行優(yōu)選，在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)其用量范圍進(jìn)行考察，確定了各基質(zhì)配比的水平。因素水平表見(jiàn)表1。

表1 因素－水平表

2.1.2 空白凝膠膏劑的制備

稱(chēng)取配方量卡波姆均勻分散于一定量水中，放置過(guò)夜使充分溶脹，次日取溶脹好的卡波姆于50℃水浴中攪拌數(shù)分鐘，用三乙醇胺調(diào)pH至8.0，再攪拌數(shù)分鐘，作為Ⅰ相。稱(chēng)取配方量PANa，均勻分散于配方量甘油中，加入一定量20℃水浸泡過(guò)夜，水浴加熱充分溶脹，作為Ⅱ相。稱(chēng)取配方量PVA加一定量20℃水，浸泡過(guò)夜后，放于90℃左右的水浴上加熱至澄明，稱(chēng)取配方量CMC－Na，均勻分散于配方量丙二醇中，適量20℃水浸泡過(guò)夜后水浴加熱使充分溶脹，低速攪拌下加入PVA溶液，60℃水浴攪拌均勻后作為Ⅲ相。Ⅱ相+Ⅲ相→混勻+Ⅰ相→常溫放置兩天→涂布于無(wú)紡布上，厚度約為1mm，面積8cm×5cm→蓋膜→35℃烘 4.5h。

2.1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)測(cè)定

本試驗(yàn)對(duì)乳安凝膠膏劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)為綜合性的評(píng)價(jià)指標(biāo)，包括黏著度、剝離度和均勻性、涂展性、膜殘留量、滲布情況及皮膚追隨性的感官指標(biāo)為主要指標(biāo)。

(1)滾球試驗(yàn)

參照2010版中國(guó)藥典，采用滾球試驗(yàn)裝置，從傾斜角為30°的光滑木質(zhì)斜面上把8號(hào)不銹鋼球滾下記錄鋼球經(jīng)過(guò)的距離，距離越長(zhǎng)，初黏力越小。檢測(cè)結(jié)果中以測(cè)得的最小值為滿分4分，其余與之相比計(jì)算得分。

(2)剝離度試驗(yàn)

剪取成型的凝膠膏劑樣品5塊，37℃加熱30min，取出貼于酚醛板上，用重850g的橡膠圓筒滾壓3次，取出以300mm/min的速度作180°角剝離，取5個(gè)樣品測(cè)定均值。檢測(cè)結(jié)果中以測(cè)得的最大值為滿分4分，其余與之相比計(jì)算得分。

(3)綜合感官評(píng)價(jià)

膜殘留性，成型凝膠膏劑五片，180°剝離后，殘留在聚乙烯薄膜上的量，滿分0.5分;均勻性，所制備的膏體均勻、細(xì)白、無(wú)顆粒狀膠團(tuán)，滿分0.5分;皮膚追隨性，將成型的凝膠膏劑貼于手腕背部，用力甩10下不脫落，滿分0.5分;涂展性，用自制涂布器涂布時(shí)，拋錨性好，膏體均勻不斷條為佳，易涂布，不透過(guò)背襯。以上每項(xiàng)指標(biāo)為0.5分，共2分。

(4)正交試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2，方差分析結(jié)果見(jiàn)表3。

表2 空白基質(zhì)正交試驗(yàn)及結(jié)果

表3 方差分析結(jié)果

(5)結(jié)果分析

從方差分析表可知，卡波姆、RANa、CMC－Na對(duì)黏著度和剝離強(qiáng)度影響顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。結(jié)合直觀分析可選擇A3B4C3D4E5，表3結(jié)果表明，A＞B＞E＞C＞D。即卡波姆1.5g，PANa2g，PVA1.5g，CMCNa1.6g，丙二醇和甘油 (1∶1)22m l。

(6)驗(yàn)證試驗(yàn)

按優(yōu)選工藝和最佳配比制備空白凝膠膏劑，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果

驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果表明，優(yōu)選試驗(yàn)得出的基質(zhì)配方可行，各項(xiàng)指標(biāo)均符合外用貼敷的要求。

2.2 含藥基質(zhì)研究

含藥量是影響凝膠膏劑成型因素之一。含藥量太高，賦形性差、黏性差，影響凝膠膏劑的成型和穩(wěn)定性。含藥量太低，影響療效，同時(shí)還造成基質(zhì)浪費(fèi)。根據(jù)處方量，考察加入不同比例的藥物后凝膠膏劑的性能，以確定適合的比例。

制備基質(zhì)與藥物配比分別為3∶1，2∶1，1∶1的凝膠膏劑，制法同空白基質(zhì)研究。測(cè)黏著度、剝離度。測(cè)量方法和評(píng)分方法同2.1.3。

比較三者的黏著度、剝離度、感官指標(biāo)得分，結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 基質(zhì)與藥物配比對(duì)凝膠膏劑的影響

上述試驗(yàn)結(jié)果可以看出，當(dāng)基質(zhì):藥物=1∶1時(shí)，初黏力、剝離強(qiáng)度和感官指標(biāo)均不理想;當(dāng)基質(zhì):藥物=2∶1時(shí)，黏著度、剝離強(qiáng)度和感官指標(biāo)都優(yōu)于基質(zhì)－藥物 (1∶1)的相應(yīng)值;當(dāng)基質(zhì):藥物=3∶1時(shí)，雖然黏著度和剝離強(qiáng)度較優(yōu)，但是感官指標(biāo)較差。綜上所述，確定基質(zhì)與藥物的比例為 2∶1。

3 討論

3.1 黏著劑

本試驗(yàn)采用的是由羧甲基纖維素鈉 (CMC)、聚丙烯酸鈉 (PANA)、卡波普 (Cbaropol)分別各自溶脹后按一定比例混合而成，這樣可以使黏著劑得到充分溶脹，制成的膏體均勻，細(xì)膩，易于涂展;由于卡波普分子中含56%～68%的羧酸基團(tuán)，可用無(wú)機(jī)或有機(jī)堿性物質(zhì)中和，形成凝膠，中和后的水凝膠在pH為6～11時(shí)最黏稠，本試驗(yàn)采用用三乙醇胺調(diào)卡波普的為8.0，再與羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉以一定比例混合，最后膠液的PH值為6.5左右，這既是保持藥物穩(wěn)定的最適宜pH值，又適合皮膚給藥，避免對(duì)皮膚刺激性。在制備工藝條件下，一定保證慢速攪拌，可避免產(chǎn)生過(guò)多的氣泡或者產(chǎn)生較大的剪切力影響凝膠膏劑黏性，而影響制劑的質(zhì)量。

3.2 溶脹過(guò)程

試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，將水溶性高分子材料直接置于水中溶脹，有時(shí)會(huì)形成凝膠團(tuán)，無(wú)法實(shí)現(xiàn)無(wú)限溶脹。所以，我們嘗試先將高分子材料分散在甘油或者其它不相溶液體中，水溶性高分子分散快速均勻，再向分散體中緩慢均勻加入20℃水后，加熱充分溶脹，可以形成均一穩(wěn)定的凝膠狀基質(zhì)。故本試驗(yàn)將PANa和CMC－Na分別分散在保濕劑甘油和丙二醇中，加20℃蒸餾水浸泡后加熱溶脹，再與其它物料混合效果較為滿意。

3.3 填充劑與含藥量

凝膠膏劑中常加入填充劑以便成型，常用的有高嶺土、微粉硅膠、氧化鋅等。預(yù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)加入高嶺土和氧化鋅后，基質(zhì)不易混合均勻?？紤]到中藥浸膏本身具有一定的成型性，可用來(lái)替代填充劑，相對(duì)提高含藥量，又可避免輔料可能對(duì)藥物或藥物成分的干擾和影響。

含藥量也是影響凝膠膏劑成型的重要因素。中藥浸膏加入后對(duì)凝膠膏劑的性質(zhì)有顯著的影響，故考察加入不同比例的浸膏后凝膠膏劑的初黏力、剝離強(qiáng)度以及感官指標(biāo)(加入的浸膏量換算成處方比例的原生藥量)，以確定適合的比例。結(jié)果見(jiàn)表5，可知，當(dāng)基質(zhì):藥物為2:1時(shí)，該凝膠膏劑黏著力最大。因此，確定該凝膠膏劑中基質(zhì):藥物為 2∶1。

3.4 涂布方式

試過(guò)先將凝膠膏劑涂布在無(wú)紡布上，隔日再蓋上背襯，發(fā)現(xiàn)會(huì)有較多水分透過(guò)無(wú)紡布，使無(wú)紡布皺褶，影響凝膠膏劑的外觀和均勻度。使用本文方法，可使得凝膠膏劑在涂布前水分適當(dāng)揮散，用自制涂布機(jī)涂布后，低溫烘數(shù)小時(shí)，這樣可減少甘油透過(guò)無(wú)紡布的幾率，烘好后的凝膠膏劑外表美觀，保濕性好，黏性符合規(guī)定，且剝離后在皮膚上無(wú)殘留。