孟江平，徐強(qiáng)，宋仲容，陳鳳鳴，何家洪

(1.重慶文理學(xué)院化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，重慶 永川 402168;2.重慶市高校微納米材料工程與技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 永川 402160)

微波在化學(xué)中的應(yīng)用開(kāi)辟了微波化學(xué)這個(gè)化學(xué)新領(lǐng)域［1］.微波可以與化學(xué)體系發(fā)生作用從而促進(jìn)各類(lèi)化學(xué)反應(yīng)的進(jìn)行.它對(duì)化學(xué)反應(yīng)作用是非常復(fù)雜的，一方面是反應(yīng)物分子吸收了微波能量，提高了分子運(yùn)動(dòng)速度，致使分子運(yùn)動(dòng)雜亂無(wú)章，導(dǎo)致熵的增加;另一方面，微波對(duì)極性分子的作用，迫使其按照電磁場(chǎng)作用方式運(yùn)動(dòng)，每秒變化2.45×109次，導(dǎo)致了熵的減小.此外，它還存在一種不是由溫度引起的非熱效應(yīng).微波作用下的有機(jī)反應(yīng)，改變了反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，降低了反應(yīng)活化能.近年來(lái)，大量的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，微波可以極大地提高一些化學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)速率，使一些在通常條件下不易進(jìn)行的反應(yīng)迅速形成.傳統(tǒng)上，有機(jī)合成或藥物合成采用外部熱源進(jìn)行傳導(dǎo)加熱，如油浴或加熱套等.但是傳統(tǒng)的加熱方法多是間接加熱，并受制于對(duì)流和必須透過(guò)的各種材料的導(dǎo)熱性，相對(duì)而言它在向體系傳輸能量時(shí)速度緩慢，效率不高，而且導(dǎo)致反應(yīng)容器的溫度高于反應(yīng)混合物的溫度.此外，被加熱底物內(nèi)部會(huì)產(chǎn)生溫度梯度，而且反應(yīng)物局部過(guò)熱也可導(dǎo)致產(chǎn)物、底物或者試劑的分解.相反，通過(guò)微波能量和反應(yīng)混合物中的分子如溶劑、試劑或催化劑的直接耦合，可以直接進(jìn)行充分的內(nèi)部加熱［2］.

咪唑環(huán)是生物體內(nèi)組胺、組氨酸產(chǎn)生生物活性和發(fā)揮生理作用的重要基團(tuán)［3-5］.咪唑環(huán)是結(jié)構(gòu)中含有2個(gè)氮原子的五元芳氮雜環(huán)，易產(chǎn)生多種非共價(jià)鍵相互作用，如氫鍵、與金屬離子配位和π-π作用等［6-8］.以這種特殊結(jié)構(gòu)的咪唑環(huán)構(gòu)筑的咪唑類(lèi)衍生物具有較大的發(fā)展?jié)摿?，如作為人工受體用于分子識(shí)別［9］，作為人工酶用于仿生催化［10］，作為藥物具有廣泛的生物活性，如組胺受體拮抗劑［11］、酶抑制劑［12］、質(zhì)子泵抑制劑［13］、抗微生物［14］、抗癌［15］等等.因此，近年來(lái)咪唑類(lèi)化合物的合成與開(kāi)發(fā)越來(lái)越受到人們的重視.本文結(jié)合自己的研究工作，就近年來(lái)有關(guān)微波輻射合成咪唑類(lèi)化合物的國(guó)內(nèi)外相關(guān)情況進(jìn)行綜述.

1 微波輔助1，2-二酮和醛合成咪唑類(lèi)化合物

通過(guò)1，2-二酮與醛及其衍生物的反應(yīng)合成咪唑及其類(lèi)似物是一個(gè)相當(dāng)傳統(tǒng)的合成路徑.傳統(tǒng)的方法往往需要較為苛刻的條件——強(qiáng)酸性條件，較高的溫度，很長(zhǎng)的時(shí)間等.近年來(lái)，隨著微波技術(shù)在有機(jī)合成中的廣泛應(yīng)用，極大地改善了用1，2-二酮與醛及其衍生物合成咪唑的條件.微波輻射1，2-二酮與醛合成咪唑具有速度快、產(chǎn)率高、污染少、安全性高等優(yōu)點(diǎn).

Wolkenbergd等［16］在乙酸鋁的存在下，由 1，2-二酮和醛簡(jiǎn)單而高產(chǎn)率的合成了2，4，5-三取代咪唑3.微波照射，溫度為180℃，在乙酸鋁的存在下，5min之內(nèi)，1，2-二酮和醛縮合合成烷基、芳基和雜芳基取代的咪唑衍生物，產(chǎn)率可達(dá)76%～99%.在三乙胺堿性條件下，2，4，5-三甲基咪唑與芐氯進(jìn)一步進(jìn)行微波輔助烷基化反應(yīng)，以43%的總產(chǎn)率得到了生物堿勒皮啶(lepidine)4.帶有不對(duì)稱(chēng)咪唑鎓結(jié)構(gòu)的勒皮啶4在微摩爾級(jí)顯示了抗多種人腫瘤細(xì)胞株的細(xì)胞毒性，該化合物作為臨床抗腫瘤藥物具有進(jìn)一步開(kāi)發(fā)價(jià)值.值得注意的是，中間體2，4，5-三甲基咪唑的制備在技術(shù)上簡(jiǎn)便、快速，與以前的路徑相比產(chǎn)率更高.化合物3和4的合成路線如圖1所示.

圖1 化合物3和4的合成路線

2 微波輔助酮肟和醛合成咪唑類(lèi)化合物

Sparks和Combs等［17］研究了以非對(duì)稱(chēng)酮肟與不同的醛為原料，利用微波輔助合成咪唑類(lèi)化合物的方法，按照這一方式高產(chǎn)率地合成了N-羥基咪唑7.隨后以三氯化鈦為催化劑，將其定量還原為咪唑化合物8，反應(yīng)時(shí)間僅需5min.研究發(fā)現(xiàn)，在高反應(yīng)溫度如200℃下處理酮肟與醛及乙酸銨時(shí)，經(jīng)原位切斷熱易變的N—O鍵直接得到了目標(biāo)化合物8.利用這種優(yōu)化的條件可制備多樣化、高效率的2，4，5-三(雜)芳基咪唑，給咪唑環(huán)的合成帶來(lái)了新的方法.化合物7和8的合成路線如圖2所示.

圖2 化合物7和8的合成路線

3 微波輔助多組分反應(yīng)(MCRs)合成咪唑類(lèi)化合物

多組分反應(yīng)(Multicomponent Reactions，MCRs)是指3個(gè)或3個(gè)以上的起始原料進(jìn)入反應(yīng)，用“一鍋煮”的方法最終生成一個(gè)終產(chǎn)物，在終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中含有所有原料片段的合成方法［18］.多組分反應(yīng)由于其高度的原子經(jīng)濟(jì)性、收斂性、出色的產(chǎn)率等特性以及在藥物研究中先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)和結(jié)構(gòu)優(yōu)化等方面的重要應(yīng)用，在有機(jī)和藥物化學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用.應(yīng)用多組分反應(yīng)構(gòu)筑新的、具有各種生理活性的雜環(huán)化合物已成為雜環(huán)合成的重要手段之一［19-20］.

Ugi四組分縮合反應(yīng)，即胺、醛和酮、羧酸以及異腈結(jié)合產(chǎn)生α-酰基氨的反應(yīng)是目前有機(jī)合成中的常用方法，因其通過(guò)不同的起始原料可以獲得范圍很寬的產(chǎn)物而具有特別意義.在以三氟甲磺酸鈧為催化劑進(jìn)行的Ugi型三組分縮合反應(yīng)中，雜環(huán)脒與醛和異腈在室溫下反應(yīng)通常需要長(zhǎng)達(dá)72 h的反應(yīng)時(shí)間才能生成期望的稠合3-氨基咪唑.Ireland等［21］在微波條件下合成了咪唑類(lèi)化合物12，合成路線如圖 3所示.在160℃下以甲醇作為溶劑，在有些例子中采用乙醇為溶劑，10min就可以產(chǎn)生與室溫相同過(guò)程類(lèi)似的產(chǎn)率，而時(shí)間只是室溫反應(yīng)的一小部分，極大地提高了合成效率，縮短了反應(yīng)時(shí)間.

圖3 化合物12的合成路線

在乙酸銨存在下，醛、2-氧代硫代乙酰胺以及溴代烷之間的具有多種包容性三組分縮合合成咪唑類(lèi)化合物［22］.利用微波輔助多組分反應(yīng)原理，以結(jié)構(gòu)不同的醛，溴代烷和2-氧代硫代乙酰胺為原料，合成了咪唑類(lèi)化合物16，合成路線如圖4所示.生物活性研究表明，16是一類(lèi)潛在的?；o酶A/膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、止痛劑以及血管緊張素受體的拮抗劑.

圖4 化合物16的合成路線

4 微波輔助合成咪唑啉及其衍生物

咪唑啉是咪唑的重要衍生物之一，在醫(yī)藥、催化劑、洗滌品及緩蝕劑等領(lǐng)域具有廣泛用途.傳統(tǒng)的合成方法是采用不同種類(lèi)的羧酸、酯、腈或酰氯等與乙二胺或多胺類(lèi)化合物反應(yīng)制得.這一傳統(tǒng)的方法具有耗時(shí)長(zhǎng)、產(chǎn)率低、分離困難及產(chǎn)物成分復(fù)雜等缺點(diǎn).微波輔助技術(shù)極大地改善了這些缺點(diǎn)，為咪唑啉類(lèi)化合物的高通量合成帶來(lái)了光明的前景.

劉金艷等［23］以吡啶2，6-二甲酸與乙二胺為原料，合成了吡啶咪唑啉類(lèi)化合物20，合成路線如圖5所示.這一合成方法顯著縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了產(chǎn)率，減少了環(huán)境污染.反應(yīng)過(guò)程中，微波功率為450 W，輻射時(shí)間為65min時(shí)產(chǎn)率最好.

圖5 化合物20的合成路線

Merriman等［24］報(bào)道了由固相方法得到N-?；?1，2-二芳基-1，2-乙烷二胺的環(huán)化，通過(guò)在二氯甲烷溶液中以三甲硅基多聚磷酸鹽(TMS-PP)處理后，生成了4，5-二芳基咪唑啉22，合成路線如圖6所示.由微波在140℃下加熱8 min獲得了最佳結(jié)果.以這種方法制備了含有38個(gè)化合物的庫(kù)，產(chǎn)生了一個(gè)新且有效的P2X7受體拮抗劑家族.

圖6 化合物22的合成路線

在氧化鋅的存在下，以DMF為溶劑，在微波照射120℃下亞乙基二胺和脲進(jìn)行縮合，以95%的分離產(chǎn)率得到了咪唑啉-2-酮25，產(chǎn)率高達(dá)95%，合成路線如圖7所示.這一方法成功的關(guān)鍵之處在于，反應(yīng)需要在負(fù)壓下完成，以便從反應(yīng)混合物中除去形成的氨.這一方法也適用于不同的二胺與氨基醇的反應(yīng).

圖7 化合物25的合成路線

5 微波輔助合成苯并咪唑及其衍生物

通過(guò)鄰苯二胺與羧酸及其衍生物的反應(yīng)合成苯并咪唑及其衍生物是一個(gè)相當(dāng)傳統(tǒng)的合成路徑，傳統(tǒng)的方法往往需要較為苛刻的條件——強(qiáng)酸性條件、較高的溫度、很長(zhǎng)的時(shí)間等.近年來(lái)，隨著微波技術(shù)在有機(jī)合成中的廣泛應(yīng)用，極大的改善了用鄰苯二胺與羧酸合成苯并咪唑的條件.微波輻射鄰苯二胺與羧酸合成苯并咪唑具有速度快、產(chǎn)率高、污染少、安全性高等優(yōu)點(diǎn).

Vanelle等［25］研究發(fā)現(xiàn)，微波輻射可以有效地促進(jìn)α-羥基羧酸與鄰苯二胺的反應(yīng)合成2-羥甲基苯并咪唑，其反應(yīng)效率較傳統(tǒng)加熱方法有明顯提高.傳統(tǒng)加熱合成時(shí)，需要120 h，而采用微波輻射時(shí)，反應(yīng)僅僅需要1.5 h就能夠高收率合成2-羥甲基苯并咪唑26，合成路線如圖8所示.

圖8 化合物28的合成路線

以鄰苯二胺和醛為原料合成苯并咪唑也是一個(gè)較為傳統(tǒng)的方法，這一傳統(tǒng)方法存在反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)、副反應(yīng)復(fù)雜、分離提純困難等缺點(diǎn).將傳統(tǒng)的加熱方式改為微波輻射，將會(huì)更好地改善合成步驟、縮短反應(yīng)時(shí)間、降低生產(chǎn)成本等.Jacob等［26］在微波輻射下，用 SiO2/ZnCl2作催化劑，合成了1，2-雙取代苯并咪唑31，合成路線如圖9所示.反應(yīng)時(shí)間為1.5min，收率較高.其中，R為苯環(huán)時(shí)，用傳統(tǒng)的加熱方式，溫度為75℃，收率為65%，而利用微波輻射反應(yīng)，溫度降低為65℃，收率可達(dá)92%.

圖9 化合物31的合成路線

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，微波輻射合成咪唑類(lèi)化合物較傳統(tǒng)的合成方法有以下優(yōu)點(diǎn):一是使咪唑的合成從傳統(tǒng)的污染性、有毒性逐漸走向“綠色合成”;二是極大地縮短了反應(yīng)的時(shí)間，產(chǎn)率更高，反應(yīng)外觀更加干凈;三是對(duì)于某個(gè)給定的咪唑合成反應(yīng)，溶劑的選擇不再取決于沸點(diǎn)高低，而更傾向于反應(yīng)介質(zhì)的介電能力;四是由于微波輻射合成周期短，為未來(lái)咪唑藥物分子的篩選提供了廣闊的分子庫(kù).因此，采用微波輻射技術(shù)，給咪唑的合成帶來(lái)了簡(jiǎn)潔、方便的途徑，也為未來(lái)咪唑合成方法提供了光明的前景.我們相信，隨著微波技術(shù)的不斷發(fā)展，咪唑的微波合成將會(huì)得到快速發(fā)展，這將為尋找結(jié)構(gòu)新穎、生物活性良好的咪唑類(lèi)藥物中間體提供更加廣闊的選擇空間.

［1］C O卡帕，A斯塔德勒.微波在有機(jī)和醫(yī)藥化學(xué)中的應(yīng)用［M］.麻遠(yuǎn)，譯.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2007:206-209.

［2］Yoon J，Kim S K，Singh N J，et al.Imidazolium receptors for the recognition of anions［J］.Chem Soc Rev，2006，35(4):355-360.

［3］周成合，張飛飛，甘淋玲，等.超分子化學(xué)藥物研究［J］.中國(guó)科學(xué)B輯:化學(xué)，2009，36(3):208-252.

［4］Zhou C H，Gan L L，Zhang Y Y，et al.Review on supermolecules as chemical drugs［J］.Sci China Ser B:Chem，2009，52(4):415-458.

［5］Zhang F F，Gan L L，Zhou C H.Synthesis，antibacterial and antifungal activities of some carbazole derivatives［J］.Bioorg Med Chem Lett，2010，20(6):1881-1884.

［6］Wang X L，Wan K，Zhou C H.Synthesis of novel sulfanilamide-derived 1，2，3-triazoles and their evaluation for antibacterial and antifungal activities［J］.Eur J Med Chem，2010，45(10):4631-4639.

［7］孟江平，耿榮霞，周成合，等.苯并咪唑類(lèi)藥物研究進(jìn)展［J］.中國(guó)新藥雜志，2009，18(16):1505-1514.

［8］袁勇，周成合，劉嬙，等.新型合成抗菌藥物研究新進(jìn)展［J］.中國(guó)新藥雜志，2007，16(5):343-349.

［9］Jiang H Y，Zhou C H，Luo K，et al.Chiral imidazole metalloenzyme models:Synthesis and enantioselective hydrolysis for α -amino acid esters［J］.J Mo Cat A:Chem，2006，260(1-2):288-294.

［10］吳俊，米佳麗，周成合.組胺H3受體配體研究進(jìn)展［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2007，42(6):404-409.

［11］蔡佳利，李碩，周成合，等.咪唑類(lèi)抗癌藥物研究進(jìn)展［J］.中國(guó)新藥雜志，2009，18(7):21-31.

［12］孟江平，盧一卉，海力且木·依不那音，等.苯并咪唑類(lèi)酶抑制劑研究進(jìn)展［J］.中國(guó)生化藥物雜志，2008，29(6)，422-425.

［13］孟江平，于克貴，甘淋玲，等.大環(huán)類(lèi)超分子藥物研究［J］.西北師范大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版，2008，44(suppl):242-245.

［14］孟江平，于克貴，周成合.2，4-二氯芐類(lèi)苯并咪唑環(huán)番的合成［J］.有機(jī)化學(xué)，2007，27(suppl):557.

［15］Zhou C H，Zhang Y Y，Yan C Y，et al.Recent researches in metal supramolecular complexes as anticancer agents［J］.Anti-Cancer Agents in Med Chem，2010，10(5):371-359.

［16］Wolkenberg S E，Wisnoski D D，Lindsler W H，et al.Efficient synthesis of imidazoles from aldehydes and 1，2-diketones using Microwave irradiation ［J］.Org Lett，2004，6(9):1453-1456.

［17］Sparks R B，Combs A P.Microwave-assisted synthesis of 2，4，5-triaryl-imidazole;A Novel Thermally Induced N-Hydroxyimidazole N—O bond cleavage［J］.Org.Lett，2004，6(14):2473-2475.

［18］朱映光，瞿昌偉，胡文浩.不對(duì)稱(chēng)多組分反應(yīng)［J］.有機(jī)化學(xué)，2010，22(7):1380-1396.

［19］Sha F，Huang X.A multicomponent reaction of arynes，isocyanides，and terminal alkynes:Highly chemo-and regioselective synthesis of polysubstituted pyridines and isoquinolines［J］.Angew Chem Int Ed，2009，48(19):3458-3461.

［20］陳育蘭，嚴(yán)勝驕，林軍.多組分反應(yīng)在雜環(huán)合成中的應(yīng)用［J］.廣東化工，2010，37(3):4-6.

［21］Ireland S M，Tye H，Whittaker M.Microwave-assisted multi-component synthesis of fused 3-aminoimidazoles［J］.Tetrahedron Lett，2003，44(23):4369-4371.

［22］Coleman C M，Mac Elroy J M D，Gallagher J F，et al.Microwave parallel library generation:Comparison of a conventional-and microwave-generated substituted 4(5)-sulfanyl-1H-imidazole library［J］.J Comb Chem，2002，4(1):87-93.

［23］劉金艷，肖小明，譚年元，等.微波輻照2，6-二(2＇-咪唑啉-2＇-基)吡啶的合成及其與DNA的相互作用［J］.應(yīng)用化學(xué)，2010，27(6):658-663.

［24］Merriman G H，Ma L，Shum P，et al.Synthesis and SAR of novel 4，5 diarylimidazolines as potent P2X7receptor antagonists ［J］.Bioorg Med Chem Lett，2005，15(4):435-438.

［25］Boufatah N，Gellis A，Maldonado J，et al.Efficient microwave-assisted synthesis of new sulfonylbenzimidazole-4，7-diones:heterocyclic quinones with potential antitumor activity［J］.Tetrahedron，2004，60(41):9131-9137.

［26］Jacob R G，Dutra L G，Radatz C S，et al.Synthesis of 1，2-disubstitued benzimidazoles using SiO2/ZnCl2［J］.Tetrahedron Lett，2009，50(13):1495-1497.