何永珍，坑 艷，許 旭

子宮內膜異位癥 (endometriosis，EMs)是婦科常見病和多發(fā)病，嚴重影響了中青年婦女的健康和生活質量。雖然腹腔鏡手術是其首選的治療方法，但手術不能清除所有的病灶，術后復發(fā)率較高，如何減少患者術后復發(fā)及提高其生活質量是目前醫(yī)學面臨的難題?，F已證實單獨應用促性腺激素釋放激素激動劑 (GnRH－α)可有效治療子宮內膜異位癥，但其低雌激素狀態(tài)導致的血管舒縮癥狀及骨丟失問題限制了其長期應用。目前對GnRH－α長期應用需聯(lián)合反向添加療法的觀點雖已達到共識，但理想的反向添加療法尚未取得專家的一致認同。本研究對單用GnRH－α與GnRH－α聯(lián)合口服戊酸雌二醇及安宮黃體酮的反向添加療法的臨床效果進行比較，評價治療子宮內膜異位癥的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2008年1月—2009年1月在新疆醫(yī)科大學第六及第五附屬醫(yī)院婦科行腹腔鏡手術患者32例，并經病理證實為盆腔子宮內膜異位癥，根據美國生育協(xié)會修正(r－AFS)的標準臨床分期為Ⅲ期及其以上 (不包含合并子宮腺肌癥者)，患者均隨訪至2009年12月。否認高血壓、糖尿病及腫瘤病史，術前3個月無服用激素類藥物史。術前肝、腎功能均正常。32例患者隨機分為單用GnRH－α組 (A組)和反加組 (B組)，每組16例。A組年齡30.7～44.5歲，平均38.9歲，身高155～168 cm，平均161 cm，體質量48～75 kg，平均53.3 kg，月經周期28～40 d，平均32.8 d，經期天數7.8 d。B組年齡29.8～41.6歲，平均38.7歲，身高156～167 cm，平均160 cm，體質量42～66 kg，平均54.6 kg，月經周期29～40 d，平均33.1 d，經期天數7.6 d。兩組年齡、身高、體質量、月經周期與經期天數間具有均衡性。

1.2 研究方法 A組患者于月經周期的第2天或于術后月經來潮第2天予曲普瑞林3.75 mg皮下注射，隔28 d注射1次，共3次。B組患者于月經周期的第2天或于術后月經來潮第2天予曲普瑞林3.75 mg皮下注射，隔28 d注射1次，共3次，于注射第1支曲普瑞林的同時口服戊酸雌二醇1 mg及安宮黃體酮6 mg至治療結束。

1.3 療效判定 患者于術前、治療后來醫(yī)院隨訪，并觀察以下指標:(1)疼痛:用視覺疼痛癥狀評分法 (VAS)來測量盆腔疼痛、痛經和性交痛的疼痛程度:0代表無痛，10代表劇痛。(2)圍絕經期癥狀:參考國內通用的改良“Kupperman評分法”測定患者治療結束時低雌激素狀態(tài)所致的絕經癥狀的程度。癥狀評分=基本分×程度分，各項癥狀評分總和為總分，評分越高則表示癥狀越明顯。 (3)血清性激素水平及CA125觀察:檢測血清雌激素 (E2)、卵泡刺激素 (FSH)、黃體生成素 (LH)、癌胚抗原125(CA125)。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學分析，組間均值比較采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，檢驗水準a=0.05。

2 結果

2.1 治療前一般情況及分期比較 術中兩組患者r－AFS評分分別為 (48.94±15.79)分和 (54.39±19.98)分，差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。患者分期為Ⅲ～Ⅳ期，其中A組Ⅲ期為8例、Ⅳ期為8例，而B組Ⅲ期為6例、Ⅳ期為10例。治療過程中兩組均有部分患者在用藥第1個月內有不規(guī)則陰道流血現象，但在使用第二針GnRH－α后均閉經。隨訪過程中，B超檢查未發(fā)現有盆腔包塊。

2.2 兩組治療前后VAS評分比較 治療前，A組VAS評分為(5.41±2.92)分，B組為 (5.64±3.17)分，兩組VAS評分間差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。治療結束后，A組VAS評分為 (2.03±1.92)分，B組為 (2.45±2.06)分，兩組疼痛評分均較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義 (t值分別為5.36、4.07，p＜0.01)。治療后B組VAS評分高于A組，但差異無統(tǒng)計學意義 (t=0.30、P＞0.05)。

2.3 兩組治療末Kupperman評分比較 治療3個月后，A組的kupperman評分為 (14.71±7.63)分，高于 B組的(11.13±6.54)分，但差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。兩組患者絕經癥狀的發(fā)生率見表1，其中僅“潮熱出汗”的發(fā)生率在兩組間差異有統(tǒng)計學意義 (p＜0.05)。

2.4 兩組治療前后FSH、LH、CA125及E2變化情況比較治療前兩組患者外周血FSH、LH、CA125、E2水平差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。治療3個月末，兩組患者的上述各指標水平均較治療前顯著降低 (p＜0.01)，且B組血清E2為(39.5±9.01)pg/ml，明顯高于 A組 (27.6±6.05)pg/ml(p＜0.05);兩組患者治療末的FSH均處于卵泡期水平，差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05，見表2)。

表1 兩組治療后各項絕經癥狀發(fā)生率的比較〔n(%)〕Table 1 Comparison of menopausal symptoms incidence rate between two groups after treatment

3 討論

子宮內膜異位癥的主要治療方式是手術，Abbott等［1］研究表明腹腔鏡下切除異位病灶在改善子宮內膜異位癥生活質量上優(yōu)于單純腹腔鏡下診斷組。由于手術治療子宮內膜異位癥可能存在深部病灶被遺留、不典型病灶被忽略、鏡下病變被遺漏以及新病變的產生，所以術后藥物輔助治療仍占有重要地位［2－3］，而GnRH－α是目前公認的治療子宮內膜異位癥最有效的藥物［4］。

GnRH－α為人工合成的十肽類化合物，可通過耗竭垂體GnRH受體，對垂體產生降調節(jié)作用，即垂體分泌促性腺激素減少，使雌激素處于低水平狀態(tài)，起藥物暫時去勢作用，同時防止異位內膜病灶繼續(xù)發(fā)展。

表2 兩組治療前后血清E2、LH、FSH及CA125水平比較 (x±s)Table 2 Comparison of E2，LH，FSH and CA125 between two groups before and after treatment

疼痛是子宮內膜異位癥患者的主要癥狀之一，可表現為盆腔痛、痛經和性交痛等［5］。本研究A組和B組患者治療3個月后，疼痛評分及血清CA125水平較治療前顯著下降;雖然B組疼痛評分及血清CA125水平高于A組，但兩組比較無明顯差異，提示B組療法改善子宮內膜異位癥患者癥狀的療效與A組相似。

GnRH－α的主要副作用為圍絕經期癥狀 (潮熱、陰道干燥、性欲減退、情緒不穩(wěn)、抑郁及記憶力下降等)和骨質丟失、骨密度降低。為減輕GnRH－α治療的副作用，增加治療的適應性，延長治療時間，1998年Barbieri［6］提出反向添加治療。反向添加治療就是E2閾值的概念，既不刺激子宮內膜異位灶生長，也不致產生低雌激素副作用的E2。據此理論，反向添加療法越來越多地用于減輕應用GnRH類似物所致圍絕經期癥狀。應用GnRH類似物超過6個月，美國食品與藥品管理局推薦同時使用反向添加療法。但對于應用6個月以內是否使用反向添加卻有爭議［7］。目前對E2閾值并沒有確定水平，有研究指出應用GnRH－α治療時E2＞45 pg/ml即會加重患者的疼痛［8］。Barbieri［6］認為 E2閾值在 30 ～ 45 pg/ml治療窗口范圍。因為缺乏大規(guī)模的臨床試驗，至今沒有反向添加治療的推薦劑量，本研究采用的反加方案是在患者皮下注射GnRH－α的同時即開始給予口服戊酸雌二醇和安宮黃體酮，治療結束后，A組所有患者體內LH、FSH均處于卵泡期水平，E2水平低于20 pg/ml，B組大部分患者體內E2水平低于40 pg/ml，均低于能刺激異位內膜生長的E2濃度，與目前臨床常用的醋酸炔諾酮5 mg加結合雌激素0.625 mg/d［9］，或利維愛 (7－甲基異炔諾酮)1.25 ～2.50 mg/d［10］療效相同。

GnRH－α治療所引起的長期低雌激素血癥，常表現為潮熱、出汗、失眠、情緒改變、性欲下降和乏力等。Zupi等［9］報道接受反向添加療法的患者較單用GnRH－α組或雌孕激素組均有更好的生活質量，特別是在機體疼痛、活力、總健康和軀體功能方面尤為突出。Bergqvist等［11］報道予子宮內膜異位癥患者口服安宮黃體酮治療，患者焦慮和睡眠障礙等生活質量均有顯著改善。本研究單用GnRH－α治療潮熱出汗、失眠、情緒改變和乏力等的發(fā)生率較高，而接受反向添加治療的患者也同樣出現上述不良反應，僅潮熱出汗一項較單用GnRH－α組有明顯改善，其余癥狀的發(fā)生略有降低，但無統(tǒng)計學差異，提示本研究的反添加治療方案不能完全緩解患者由于低雌激素所造成的不良反應，推測這與反向添加治療后的雌激素水平有關。

本實驗結果發(fā)現，與單用GnRH－α組比較，反加組有更好的生活質量，主要表現在機體疼痛、活力和軀體功能方面，提示反向添加治療在一定程度上減輕了雌激素帶來的副作用，但并不減低對子宮內膜異位癥的療效，其安全性、作用機制還有待積累更多的病例樣本進行深入研究。

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