李錫春 汪 英綜述 郭志雄審校

慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML),也稱作慢性髓系白血病，屬于慢性白血病的1種常見亞型。CML是1種造血干細(xì)胞克隆性增殖所致的骨髓增殖性疾病，臨床常簡稱慢粒。臨床特征為進(jìn)行性外周血白細(xì)胞增多，可見到各階段的不成熟粒細(xì)胞，嗜堿及嗜酸性粒細(xì)胞增多，骨髓有核細(xì)胞極度增多，以粒細(xì)胞系為主，幼稚中性粒細(xì)胞及成熟粒細(xì)胞明顯增多，骨髓細(xì)胞具有CML的標(biāo)記染色體——Ph染色體[t(9；22)]或(和)BCR/ABL融合基因。慢粒的中位生存期3～4年。CML病程緩慢，臨床上常有發(fā)熱、骨痛、出血、貧血、盜汗、肝脾以及淋巴結(jié)腫大，臟器功能衰竭等表現(xiàn)。CML是嚴(yán)重威脅人類健康的一類惡性疾病，在我國，CML的發(fā)病率調(diào)查結(jié)果為年發(fā)病率0.36/10萬，該亞型約占各類白血病的20％，占慢性白血病的95％。CML發(fā)病年齡分布較廣，但發(fā)病率隨年齡的增長有逐步上升的趨勢，男性發(fā)病率高于女性。根據(jù)慢性白血病的臨床淋巴結(jié)腫大，肝脾腫大及乏力等特征，CML屬中醫(yī)“癥瘕”、“積聚”、“瘰疬”、“虛勞“等范疇。目前中藥多與化療藥物聯(lián)合用藥，單獨(dú)應(yīng)用中藥治療僅見于個(gè)案報(bào)道。在臨床上使用較多的中藥大致可分為：單味藥、中成藥及復(fù)方。而中藥的給藥方法，多為口服或靜脈輸注，在個(gè)案報(bào)道中見到有人外用。

1 單味藥

1.1 青黛

常用劑型為片劑或粉劑。靛玉紅是從中藥青黛(Indigofera tintcora L)中分離出來的抗白血病的有效成分，為一雙吲哚類抗腫瘤藥物，目前是研究的熱點(diǎn)。Perabo等研究發(fā)現(xiàn)靛玉紅促進(jìn)血液病細(xì)胞凋亡的作用與減低survivin基因的表達(dá)有關(guān)[1]。

靛玉紅被發(fā)現(xiàn)對多種移植性動(dòng)物腫瘤有抑制作用，能破壞白血病細(xì)胞；在本品的作用下，變性壞死的細(xì)胞多呈腫脹、溶解性壞死、增強(qiáng)動(dòng)物的單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬能力。本品對蛋白合成無直接影響，而對DNA合成的抑制是由于對DNA聚合酶的抑制，影響DNA的聚合。靛玉紅用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，總有效率為87.3％，其降白細(xì)胞的作用與馬利蘭相近，縮小肝臟的療效較馬利蘭好，但血像及骨髓象的緩解作用則較馬利蘭差，與馬利蘭無交叉耐藥性。?？诜好咳?00～300 mg/次，一般300 mg/次，分3～4次，3個(gè)月為1療程。甲異靛是合成靛玉紅的類似產(chǎn)物，有研究表明：關(guān)于甲異靛治療CML的分子生物學(xué)機(jī)制可能是甲異靛通過降低STAT5、Erk2蛋白含量，部分阻止CBR—ABL惡性信號的傳導(dǎo)，從而抑制K562細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡[2]。

1.2 蟾酥

陳重陽自擬“中藥人工透析法”，以牛黃解毒丸配合左歸丸加味內(nèi)服，并配合脾區(qū)外用阿魏(印度產(chǎn))10 g，麝香0.2 g，蟾酥錠2粒以陳醋調(diào)敷，干則解下再加醋調(diào)，換藥1次/3 d，堅(jiān)持15 d 治療，經(jīng)馬利蘭化療后復(fù)發(fā)慢粒1例獲完全緩解[3]。近年來有眾多的實(shí)驗(yàn)證明，很多具有明顯抗白血病作用的中藥在臨床使用上效果很好：如土鱉蟲、土大黃、生地黃、白花蛇舌草、云芝、苣荬菜、木瓜、蘇木、豬秧秧、冬凌草等。如能進(jìn)一步進(jìn)行篩選，將使我們在包括慢粒在內(nèi)的白血病的臨床治療中擁有更多可靠的“武器裝備”[4]。

1.3 墓頭回

國內(nèi)有研究報(bào)告：墓頭回提取物(5 mg生藥/ml)對慢性粒細(xì)胞白血病急粒變(CML-A)細(xì)胞有明顯的殺傷作用，抑制率接近100％，但對慢粒細(xì)胞作用不明顯，抑制率僅為50％[5]。程衛(wèi)東等研究提出：對墓頭回活性成分的研究以往一直集中在揮發(fā)油和脂溶性物質(zhì)，而眾所周知中醫(yī)藥的服用方法主要是水煎劑，故對水溶性成分的研究篩選更具有臨床意義[6]。

1.4 雄黃

雄黃的主要成分為三氧化二砷(AS2O3)、亞砷酸、硫化砷(As4S4)。Park 等經(jīng)研究后發(fā)現(xiàn)：AS2O3具有干擾細(xì)胞周期蛋白合成的能力。在濃度為2 μmol/L時(shí)，8種不同的細(xì)胞系包括MM細(xì)胞、RRH-77、MCl929、RPMl8226、U266細(xì)胞等明顯被阻止在G1期，而LM9和HS—SULTAN則停滯在G2/M期，其主要機(jī)制可能與上調(diào)p2l、細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制因子(CDKI)等抑制蛋白，下調(diào)CyclinDI、E、Bl有關(guān)，增加p21與cdc2、CDK6、細(xì)胞周期蛋白E(cyclin E)、細(xì)胞周期蛋白A(cyclin A)的結(jié)合能力。另外三氧化二砷還可能與干擾視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(Rb)去磷酸化，影響E2F功能，抑制周期蛋白翻譯，以及干擾cdc2的Y15殘基去磷酸化，阻止細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂有關(guān)[7]。而Zhang 等研究發(fā)現(xiàn)：AS2O3會(huì)在不同濃度時(shí)產(chǎn)生不同的效果，低濃度(0.1～1 μmol/L)時(shí)對細(xì)胞有增殖作用，可使Κ端粒酶活性增加，而高濃度時(shí)則相反[8]。朱弘義研究后認(rèn)為：三氧化二砷對白血病的療效機(jī)理，應(yīng)著重關(guān)注其不同于化療直接殺死白血病細(xì)胞的方式，而是誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化和促使其凋亡的方式[9]。Lam 等認(rèn)為：AS2O3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡主要與活性氧(reactive oxygen species,ROS)的大量產(chǎn)生,影響凋亡相關(guān)基因表達(dá)有關(guān)[10，11]。Chou WC等則發(fā)現(xiàn)：AS2O3能通過誘導(dǎo)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶的活化，產(chǎn)生大量的超氧負(fù)離子，使ROS增加，破壞線粒體而誘導(dǎo)凋亡[12]。Jing等發(fā)現(xiàn)AS2O3能抑制谷胱甘肽過氧物酶(GPx)以增加H2O2的含量，產(chǎn)生大量的R0S，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。隨后使用GPx的抑制劑氨基三唑和AS2O3共同用于處理HL-60和U937細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)胞對AS2O3的敏感性增強(qiáng)。Romas等使用P13K/AKt的抑制劑和AS2O3作用后，谷胱甘肽減少，ROS的含量增加，提示AS2O3可能還通過P13K/AKt信號途徑抑制谷胱甘肽，增加ROS的產(chǎn)生[13]。王東生等根據(jù)以往的研究而提出是否可以篩選出能把COX-2作為治療靶點(diǎn)的中藥及其有效成分。盡管COX-2及其下游的信號通路在血液腫瘤中的研究目前依然不明確，但是，將COX-2作為治療潛在的新靶點(diǎn)，現(xiàn)在看是很有前途的，值得深入研究[14]。而王三虎發(fā)現(xiàn)雄黃在《證類本草》、《本草綱目》中即曾有“化血為水”的記載，說明古代醫(yī)家的認(rèn)識值得重視[15]。王夢昌等應(yīng)用中藥誘導(dǎo)凋亡劑雄黃治療慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)7例報(bào)告，并就其機(jī)理進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示：在療效上：①誘導(dǎo)治療緩解率高，7例CML，血液學(xué)完全緩解(CHR)6例，PR 1例，優(yōu)于應(yīng)用干擾素治療(58％)及干擾素加HU治療(76％)效果。② 雄黃對初發(fā)及耐藥病例均有效。本組CML 7例，其中3例對HU耐藥，1.5～2 g/d白細(xì)胞數(shù)達(dá)30×109/L～50×109/L，并進(jìn)入加速期，加用雄黃1月后，HU減量為0.5～1.0 g/d均獲CR。 ③ 雄黃為口服膠囊劑，且治療后造血組織不受抑制。在作用機(jī)理上，該文章認(rèn)為：現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究證明，半脫氨酸蛋白酶(Caspase)家族的活化是導(dǎo)致瘤細(xì)胞凋亡的中心環(huán)節(jié)，線粒體是最敏感的靶點(diǎn)，砷劑通過改變線粒體內(nèi)膜通透孔的開放，降低其跨膜電位Δψm，釋放凋亡活性物質(zhì)引起不可逆性鏈鎖凋亡，使瘤細(xì)胞死亡[16]。蚌埠醫(yī)學(xué)院附院采用中藥制劑雄黃治療7例CML，CR 4例，PR 2例，進(jìn)展1例。在治療過程中，白細(xì)胞開始下降的天數(shù)為(9.4±3.5)d，降至正常所需天數(shù)為(33.5±21.2)d，未見明顯毒性反應(yīng)[17]。趙新漢等在細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)：BCL-2基因表達(dá)水平與藥物誘導(dǎo)凋亡的敏感度呈負(fù)相關(guān)。而在臨床觀察中證實(shí)：檢測腫瘤細(xì)胞中BCL-2水平以及化療藥物作用后BCL-2的表達(dá)變化有助于預(yù)測其對化療藥物的敏感性及預(yù)后[18]。潘炳力等通過用不同粒徑、不同劑量的雄黃混懸液進(jìn)行體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，觀察到了不同時(shí)間腫瘤細(xì)胞的形態(tài)變化和死亡情況，進(jìn)一步證明了雄黃的直接殺瘤作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析顯示：雄黃粒徑越小對腫瘤細(xì)胞的殺毒作用越強(qiáng)，也提示我們應(yīng)充分利用現(xiàn)代制劑手段(高純化技術(shù)、納米技術(shù))提高雄黃對腫瘤細(xì)胞的毒殺作用，具有擴(kuò)大化藥劑生產(chǎn)的研發(fā)前景[19]。

2 中成藥

2.1 六神丸

李海燕等采取血清藥理學(xué)和細(xì)胞培養(yǎng)的方法，以K562細(xì)胞為研究對象，觀察六神丸對該細(xì)胞的影響。結(jié)果表明：六神丸能抑制K562細(xì)胞生長，能促進(jìn)其凋亡，也能夠減少bcr/abl融合基因的mRNA的表達(dá)[20]。

2.2 犀黃丸(由麝香、牛黃、乳香、沒藥組成)

犀黃丸具清熱解毒、化痰散結(jié)、活血化瘀之效。唐由軍以犀黃丸為主治療慢性淋巴細(xì)胞白血病，結(jié)果患者病情得到長期穩(wěn)定。以犀黃丸為主治療1例慢性淋巴細(xì)胞白血病患者，犀黃丸每天45 g，分2～3次口服，配用益氣養(yǎng)陰解毒方，連用2個(gè)月，淋巴結(jié)明顯縮小，肝脾腫大減輕，貧血改善。外周血白細(xì)胞穩(wěn)定在(23.4～28.9)×109/L，出院后連續(xù)服用犀黃丸31個(gè)月，病情持續(xù)穩(wěn)定[21]。

2.3 青黃散

由青黛、雄黃組成。周靄祥等用青黃散(兩藥比例9∶1，研末混勻裝膠囊或以熟地為賦型劑做成片劑，每片含0.3 g)口服，治療25例慢粒，臨床觀察結(jié)果顯示：CR 18例，PR 7例，總有效率100％[22]。

2.4 牛黃解毒丸

由雄黃、牛黃、冰片、生石膏、大黃、黃芩、桔梗、甘草組成。上海市白血病防治研究協(xié)助組采用此藥治療慢粒15例，有效率達(dá)86％。臨床觀察結(jié)果顯示：久服可引起肝功能損害及骨髓抑制，治療期建議小于6月[23]。

3 復(fù)方

3.1 祛毒化瘀中藥復(fù)方膠囊(蟾酥0.01 g、土鱉蟲5 g、熟大黃3 g、七葉一枝花20 g，以此為比率，制成的膠囊)

李海燕等采取血清藥理學(xué)和細(xì)胞培養(yǎng)的方法，以K562細(xì)胞為研究對象，觀察該復(fù)方對其的影響。結(jié)果顯示該復(fù)方具有抑制K562細(xì)胞生長，促進(jìn)K562細(xì)胞凋亡，下調(diào)特征性的bcr/abl融合基因的mRNA表達(dá)的作用，具有治療慢性粒細(xì)胞白血病的作用。通過實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)含有祛毒化瘀中藥復(fù)方的兔血清作用于K562細(xì)胞后，能夠抑制慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞系K562細(xì)胞生長，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制特征性bcr/abl融合基因mRNA表達(dá)。該研究通過檢測細(xì)胞的凋亡率亦表明，單用祛毒化瘀方誘導(dǎo)K562細(xì)胞凋亡雖能起到一定的作用，但作用不強(qiáng)，而與其他化療藥物或干擾素合用能否進(jìn)一步提高效應(yīng)，尚有待于研究。慢性粒細(xì)胞白血病是1種起源于骨髓多能造血干細(xì)胞的惡性增殖性疾病，其特征性細(xì)胞遺傳學(xué)變化是ph染色體陽性，而ph染色體的分子生物學(xué)基礎(chǔ)則是bcr/abl基因重排形成一融合基因，該基因轉(zhuǎn)錄的mRNA翻譯成分子量為210 kD的蛋白，在慢性粒細(xì)胞白血病中起重要作用。在該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，六神丸對K562細(xì)胞抑制以及促進(jìn)細(xì)胞凋亡與中劑量中藥復(fù)方組比較沒有明顯的差異，而中劑量中藥復(fù)方組抑制bcr/abl mRNA表達(dá)的作用優(yōu)于六神丸組，說明祛毒化瘀中藥復(fù)方治療CML的主要途徑可能是通過抑制bcr/abl mRNA表達(dá)來完成，不同于六神丸[19]。

3.2 中藥解毒活血?jiǎng)?青黛10 g、山豆根10 g、蚤休15 g、白花蛇舌草30 g、葛根20 g、山慈菇10 g、莪術(shù)20 g、丹參20 g、當(dāng)歸10 g、赤芍10 g、川芎10 g、甘草3 g)

陳健一等運(yùn)用HA方案配合解毒活血中藥治療16例慢性粒細(xì)胞(加速期)患者，完全緩解率31.25％，總緩解率81.25％。本組慢性粒細(xì)胞(加速期)患者經(jīng)中西醫(yī)結(jié)合治療，16例中9例恢復(fù)至慢性期，5例仍處于加速期，只有2例轉(zhuǎn)入急變期，明顯延長了轉(zhuǎn)入急變期的時(shí)間，從而延長了生存期[24]。

3.3 益氣健脾，祛瘀散結(jié)，清熱解毒方劑(太子參、白術(shù)、黃芪、生地、青黛、黃芩、蒲公英、白花蛇舌草、當(dāng)歸、赤芍、鱉甲、延胡索)

高宏等在該實(shí)驗(yàn)中，設(shè)計(jì)為治療組中藥湯劑每日1劑，加用羥基脲0.5～3.0 g/d，根據(jù)血象調(diào)整HU 用量；對照組以干擾素(INF-a)300 萬U，皮下注射，隔日1次，使用6個(gè)月，加用羥基脲0.5～3.0 g/d，根據(jù)血象調(diào)整HU用量，研究結(jié)果顯示該治療優(yōu)于對照[25]。

3.4 血安湯

活血化瘀， 解毒化痰，益氣養(yǎng)陰。處方： 太子參60 g、生地30 g、自術(shù)12 g、雞血藤30 g、三棱10 g，莪術(shù)10 g、鹽蛇干30 g、半枝蓮30 g、蛇泡勒15 g、田七末3 g(沖)、青黛12 g(包煎)、鱉甲30 g、川足3條、白花蛇舌草15 g、漆姑草15 g、冬凌草15 g，龍葵15 g、陳皮9 g，雞內(nèi)金15 g、炙甘草6 g。若危重患者， 飲食難入者， 田七易田七末同煎取汁， 適溫后予以直腸點(diǎn)滴。劉興烈等用中藥綜合療法治療慢性粒細(xì)胞白血病86例，結(jié)果完全緩解占93.02％、部分緩解占3.49％，無效占3.49％，總有效率96.51％。對照組符合完全緩解占72.85％，部分緩解15.74％，無效占11.42％，總有效率88.58％，兩組比較，差異有顯著性(P<0.05)[26]。

3.5 益氣養(yǎng)陰、健脾和胃類中藥

虞榮喜等在一項(xiàng)名為人類白細(xì)胞抗原半相合親緣性骨髓移植聯(lián)合益氣養(yǎng)陰、健脾和胃類中藥治療白血病(其中4例為慢性粒細(xì)胞白血病和4例為急性髓性白血病患者)的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)：供者應(yīng)用G-CSF后采髓,多種免疫抑制劑聯(lián)合中藥治療急性淋巴細(xì)胞白血病不全相合未去除T細(xì)胞骨髓移植,在治療白血病過程中,有效地降低了急性重癥移植物抗宿主(GVHD)發(fā)生,提高了無病生存率。其實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖翘剿靼胂嗪衔慈コ齌細(xì)胞骨髓移植聯(lián)合中藥治療白血病的可行性。在白血病患者接受人類白細(xì)胞抗原(HLA)1～3個(gè)位點(diǎn)不相合骨髓移植后,用阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺和全身照射或馬利蘭進(jìn)行預(yù)處理。供者每天應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)250 μg,連用7天后采髓。移植物抗宿主病(GVHD)預(yù)防除用環(huán)孢霉素A(CSA)和甲氨喋呤(MTX)外,在移植前4天至前1天每天用抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)2.5 mg/kg,移植后第7天開始每天加用驍悉(霉酚酸酯)1.0 g,骨髓輸入后采用益氣養(yǎng)陰、健脾和胃等中藥治療.結(jié)果患者移植后均獲得造血重建,中性粒細(xì)胞>0.5×109/L和血小板>20×109/L的中位時(shí)間分別是12天(10～14天)和20天(18～25天)。8例中7例有程度不一的皮膚GVHD,其中1例為Ⅳ度皮膚GVHD,2例并發(fā)Ⅳ度急性腸道GVHD,1例在81天合并感染死亡,1例在第46天自動(dòng)出院,2例出現(xiàn)出血性膀胱炎;中位隨訪時(shí)間18個(gè)月(2～32個(gè)月),無病存活6例[27]。

4 創(chuàng)新中醫(yī)藥療法

湖北省中醫(yī)藥研究院陳重陽運(yùn)用中藥人工透析法治療慢性粒細(xì)胞性白血病2例，均已完全緩解。其中藥人工透析法采用牛黃解毒丸為主藥，以左歸九加味(益氣填精)為輔助。經(jīng)治療的2例CML：1例7 a、1例5 a，符告1997年全國白血病協(xié)作組大會(huì)修訂標(biāo)準(zhǔn)。其治療思路：認(rèn)為該透析法可以調(diào)整體液和血液循環(huán)，排泄毒素，消炎抑毒，清除病態(tài)白細(xì)胞以達(dá)到治愈目的。由于僅屬個(gè)案報(bào)道，還需進(jìn)一步大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)。

總之，中藥在慢粒白血病的治療中已得到廣泛應(yīng)用，中藥可以減輕化療藥的毒副作用，起到增效減毒的作用。采用中西醫(yī)結(jié)合治療CML業(yè)已成為臨床常用的思路，如何將兩者有機(jī)結(jié)合也是亟待研究的課題[28]。

在目前的中藥應(yīng)用中，大多采用復(fù)方治療，但其機(jī)制在分子水平還沒有徹底闡明。我們?nèi)缒軓膯挝吨兴幖皢我怀煞种郑Y選出中藥中的有效成分，那么，中藥的應(yīng)用將得到更進(jìn)一步的推廣。另一個(gè)存在的問題是目前大多數(shù)的實(shí)驗(yàn)研究均為體外實(shí)驗(yàn)，還需要大量動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)予以驗(yàn)證。治療靶點(diǎn)的尋找將是重中之重，這需要全世界的研究者們繼續(xù)努力，為治療白血病的藥物研究開辟新的途徑。

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