俞 偉綜述 馬 林審校

放射治療是前列腺癌的主要治療手段之一，既往多項臨床研究表明，前列腺癌的局控率與放療劑量成正相關[1，2]。近年來，隨著三維適形放療(three dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)和調(diào)強放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)技術的應用，在正常組織受到較好的保護的情況下，靶區(qū)的照射劑量也能得到有效的提高。但是，這些精確放療的實施必須要以保證照射的準確性為前提。由于在放療過程中每次治療時靶區(qū)的位置和形狀都會存在差異，因而容易造成靶區(qū)的漏照或正常組織受到過多的照射，進而影響局控率和不良反應發(fā)生率；自適應放療(adaptive radiotherapy,ART)的發(fā)展，為解決這一問題提供了很好的保證。作為影像引導放療(image-guide radiation therapy,IGRT)技術的進一步延伸，自適應放療是目前放療領域研究的熱點，也是未來精確放療發(fā)展的方向。我們就這一新技術在前列腺癌治療中的研究進展做一簡要綜述。

1 自適應放療的概述

傳統(tǒng)放療通常只在第一次治療前對患者的治療計劃做一次驗證，而在整個療程當中一般只做擺位驗證，不再做當天實際劑量驗證或計劃修改。自適應放療是指在治療過程中，部分或全程監(jiān)控和驗證患者治療計劃的執(zhí)行情況，并與初始計劃進行對比，并根據(jù)臨床需要及時修改計劃。由于腫瘤患者的體重、病灶和危及器官的體積及位置在治療過程中可能會有較大改變，自適應放療能夠根據(jù)其改變的程度做“在線”或“離線”式的計劃修改，從而達到始終按照初始計劃的要求精確治療腫瘤的目標。

Mackie等[3]在1993年的第一篇關于螺旋斷層放療的文章中首次提出了自適應放療的思想，即基于當天放療前獲得的CT圖像，進行實際照射劑量重建，根據(jù)臨床需要修正后續(xù)的分次照射。隨著影像引導放療的發(fā)展，這一想法逐步成為現(xiàn)實并被用于臨床。1997年Yan等[4]正式提出自適應放療的概念，認為自適應放療的整個過程就像是1個閉合的環(huán)路系統(tǒng)，通過治療中所監(jiān)測到的患者各種情況的改變，及時修正放療計劃以改進治療。自適應放療能夠讓每個患者的靶區(qū)外擴邊界和照射劑量更加個體化，進而安全地提高照射劑量。自適應放療的基本內(nèi)容包括：① 利用影像引導糾正擺位誤差及CTV-PTV外擴邊界；② 根據(jù)治療過程中靶區(qū)及正常器官輪廓的變化重新對其進行勾畫；③ 劑量驗證和劑量重建；④ 治療計劃的重新優(yōu)化。因此，實施影像引導自適應放療至少應該具備2個前提條件：首先，在患者每次放療前，能夠方便地獲取患者的三維真實CT圖像；同時，為了精確地計算劑量，該圖像的CT值與組織的電子密度必須成線性關系。其次，必須具備相應的實施自適應計劃的軟件，從而實施計劃的驗證和修改。

根據(jù)校正方法的不同，影像引導的自適應放療分為離線和在線2種模式[5～7]。離線自適應放療是指在最開始的幾個分次治療時獲取患者影像，以離線方法測量擺位誤差。根據(jù)測量結(jié)果調(diào)整CTV-PTV的外擴范圍，修改放療計劃，指導隨后的放射治療。而在線自適應放療是指利用每次治療前獲取的患者影像，根據(jù)測量的擺位誤差及靶區(qū)的變化，在線修改放療計劃，指導當天的放射治療。離線自適應技術只能糾正放療過程中系統(tǒng)誤差對劑量分布的影響，而在線自適應技術可以同時糾正系統(tǒng)誤差與隨機誤差造成的影響。雖然理論上來說，在線自適應技術可以使放療過程更加精確，但所需時間較長，一定程度上限制了其在臨床上的應用。因此，目前真正意義上的在線自適應技術的研究及應用還比較少，更多的還是離線自適應技術。

2 自適應放療在前列腺癌治療中的應用

2.1 處理靶區(qū)的位移，減小靶區(qū)的外擴邊界

3D-CRT和IMRT可使照射劑量的分布同靶區(qū)的形狀盡可能的一致，從而更好地保護周邊的正常組織，特別是IMRT能使靶區(qū)周邊的劑量跌落幅度達到每毫米10％，但是，實際治療過程中許多不確定的因素會使靶區(qū)及正常器官的位置產(chǎn)生位移，影響劑量分布的精確性[8]。對于前列腺癌放療來說，這些因素主要包括：① 治療分次間的擺位誤差：盡管臨床擺位時采用皮膚標記、不同的體位固定裝置等措施，但擺位誤差仍有數(shù)毫米，甚至更大；② 治療分次間前列腺的移位、旋轉(zhuǎn)及形變：前列腺緊鄰膀胱和直腸，由于每次治療與模擬定位時膀胱、直腸充盈程度的不同，分次間前列腺的位置改變也十分明顯；③ 治療分次內(nèi)前列腺的運動。相關研究表明，由于前列腺相對于皮膚、骨骼及肌肉并不固定，照射過程中前列腺位移是多樣的，持續(xù)時間可超過1 min[9]。因此，進行前列腺癌精確放療時，通常對臨床靶區(qū)(CTV)外擴8～10 mm形成計劃靶區(qū)(PTV)，以避免靶區(qū)漏照，但是這種做法增加了膀胱和直腸的照射體積及劑量[10]。

Beltran等[11]研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌放療如果僅根據(jù)體表標記擺位所需的CTV-PTV外擴邊界在身體左右、頭腳及前后方向分別為7.3、8.1及10.5 mm；如果利用植入性金標結(jié)合電子射野影像裝置進行在線圖像引導則分別可以減小到4.3、4.9及4.8 mm。Nuver等[12]利用離線自適應技術對前列腺癌患者放療療程中進行8～13次重復定位CT掃描，使CTV-PTV外擴邊界從10 mm縮小到7 mm。Tanyi等[13]利用植入性金標結(jié)合大孔徑CT掃描對14例前列腺癌放療進行離線分析顯示，CTV-PTV外擴邊界分別由左右、頭腳及前后方向的7.5、16.3和11.4 mm縮小至2.8、3.2和3.7 mm。

以上的研究表明，雖然影像引導的方式有所不同，但是采用自適應技術可使前列腺癌放療靶區(qū)的外擴邊界明顯縮小。

2.2 劑量驗證、重建及再優(yōu)化

由于擺位誤差及器官運動的存在，前列腺癌患者放療過程中靶區(qū)和正常器官受到照射的實際體積及劑量與初始的治療計劃不一致。Kupelian等[14]的研究表明分次照射2 Gy的前列腺癌患者靶區(qū)的實際單次劑量范圍為1.79～2.2 Gy，直腸與膀胱接受2 Gy照射的體積范圍分別為0.1～67.3 cc及0.3～36.8 cc。而自適應放療的最大優(yōu)勢就在于利用分次治療前掃描所得圖像進行在線或離線的劑量重建及驗證，評估靶區(qū)和膀胱、直腸等正常器官的分次實際受照劑量，進而對治療計劃再優(yōu)化，調(diào)整后續(xù)的分次照射，實現(xiàn)精確化的個體化放療。

Martinez等[15]發(fā)表的一項150例前列腺癌的研究結(jié)果表明，自適應放療可使前列腺癌的照射總劑量得到安全提升：3D-CRT的總照射劑量可以提升5％，達到81.3 Gy；IMRT的總照射劑量可以提升7.5％，達到86.7 Gy。在Brabbins等[16]進行的一項前列腺癌自適應放療研究中，49例患者照射70.2～72 Gy，131例患者照射72～75.6 Gy，100例患者照射75.6～79.2 Gy，利用患者前4次治療前掃描所得圖像離線進行治療計劃再優(yōu)化，修正后續(xù)放療，中位隨訪29個月的結(jié)果顯示，在泌尿道及消化道急慢性反應方面，高劑量組與中低劑量組之間沒有顯著差異，說明自適應放療可以在不增加不良反應前提下提升總照射劑量。Derek等[17]的研究也顯示，利用在線自適應技術進行治療計劃的再優(yōu)化可以使前列腺癌放療的總劑量增加4％。

由此可見，利用自適應技術進行劑量重建及治療計劃再優(yōu)化可以更好地保護膀胱和直腸，安全有效地提升前列腺癌的放療劑量，從而有望提高局控率。

綜上所述,自適應放療在傳統(tǒng)精確放療的基礎上，將放射治療的水平又提升到一個新的高度。前列腺癌的自適應放療可以更好地保護正常器官，提高照射劑量。但是由于設備的局限性，目前尚未能在臨床普及應用，且欠缺長期的臨床隨訪結(jié)果。在線CT掃描圖像與定位CT圖像相比，在劑量重建及計算的精確性方面尚有一定差距。同時，在線治療計劃再優(yōu)化所需的時間還比較長，未來需要研發(fā)更好的影像引導設備及在線計劃優(yōu)化軟件。

[1]Zietman AL,DeSilvio ML,Slater JD,et al.Comparison of conventional-dose vs high-dose conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma of the prostate:a randomized controlled trial〔J〕.JAMA,2005,294(10):1233.

[2]Al-Mamgani A,van Putten WL,Heemsbergen WD,et al.Update of Dutch multicenter dose-escalation trial of radiotherapy for localized prostate cancer〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008,72(4):980.

[3]Mackie TR,Holmes T,Swerdloff S,et al.Tomotherapy:a new concept for the delivery of dynamic conformal radiotherapy〔J〕.Med Phys,1993,20(6):1709.

[4]Yan D,Vicini F,Wong J,et al.Adaptive radiation therapy〔J〕.Phys Med Biol,1997,42(1):123.

[5]Rijkhorst EJ,Lakeman A,Nijkamp J,et al.Strategies for online organ motion correction for intensity-modulated radiotherapy of prostate cancer:prostate,rectum,and bladder dose effects〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2009,75(4):1254.

[6]Thongphiew D,Wu QJ,Lee WR,et al.Comparison of online IGRT techniques for prostate IMRT treatment:adaptive vs repositioning correction〔J〕.Med Phys,2009,36(5):1651.

[7]Yan D.Adaptive radiotherapy:merging principle into clinical practice〔J〕.Semin Radiat Oncol,2010,20(2):79.

[8]Hossain S,Xia P,Huang K,et al.Dose gradient near target-normal structure interface for nonisocentric CyberKnife and isocentric intensity-modulated body radiotherapy for prostate cancer〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,78(1):58.

[9]Willoughby TR,Kupelian PA,Pouliot J,et al.Target localization and real-time tracking using the Calypso 4D localization system in patients with localized prostate cancer〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,65(2):528.

[10]van Herk M.Errors and margins in radiotherapy〔J〕.Semin Radiat Oncol,2004,14(1):52.

[11]Beltran C,Herman MG,Davis BJ.Planning target margin calculations for prostate radiotherapy based on intrafraction and interfraction motion using four localization methods〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008,70(1):289.

[12]Nuver TT,Hoogeman MS,Remeijer P,et al.An adaptive off-line procedure for radiotherapy of prostate cancer〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2007,67(5):1559.

[13]Tanyi JA,He T,Summers PA,Mburu RG,et al.Assessment of planning target volume margins for intensity-modulated radiotherapy of the prostate gland:role of daily inter- and intrafraction motion〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,78(5):1579.

[14]Kupelian PA,Langen KM,Zeidan OA,et al.Daily variations in delivered doses in patients treated with radiotherapy for localized prostate cancer〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,66(3):876.

[15]Martinez AA,Yan D,Lockman D,et al.Improvement in dose escalation using the process of adaptive radiotherapy combined with three-dimensional conformal or intensity-modulated beams for prostate cancer〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2001,50(5):1226.

[16]Brabbins D,Martinez A,Yan D,et al.A dose-escalation trial with the adaptive radiotherapy process as a delivery system in localized prostate cancer:analysis of chronic toxicity〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2005,61(2):400.

[17]Derek S,Liang J,Yan D,et al.Comparison of various online IGRT strategies:The benefits of online treatment plan re-optimization〔J〕.Radiother Oncol,2009,90(3):367.