陳昌偉 果海娜 李 良 黃錦葉 肖亞芳

(中山大學(xué)附屬東華醫(yī)院病理科，廣東 東莞 523220)

乳腺葉狀腫瘤(Phyllodes Tumors PTs)舊稱葉狀囊肉瘤，1838年由德國(guó)學(xué)者M(jìn)üller首先報(bào)道并命名[1]，是一種少見的乳腺腫瘤，約占乳腺腫瘤的0．3%～0．9%和乳腺纖維組織與上皮組織混合性腫瘤的2%～3%[1]。生物學(xué)特性和臨床表現(xiàn)多樣，組織學(xué)分類和治療方法都存在著分歧。1981年版WHO腫瘤組織學(xué)分類將其命名為葉狀腫瘤，并有良性、交界性和惡性之分。筆者收集我院此類腫瘤38例，報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1材料 收集中山大學(xué)附屬東華醫(yī)院病理科2006年至2010年外檢標(biāo)本，門診病例21例，住院病例17例。

1.2方法 (1)腫瘤組織經(jīng)10%中性緩沖福爾馬林固定,石蠟包埋, 切片4 μm,HE染色,光鏡觀察。按照2003年WHO乳腺PTSs分類標(biāo)準(zhǔn)：①良性PTs：腫瘤分界清楚，呈推擠狀邊界，間質(zhì)細(xì)胞增生明顯，密度較低，細(xì)胞無或輕度異型，核分裂0-4/10HPF，無出血壞死，共27例；②交界性PTs：腫瘤膨脹性生長(zhǎng)或部分浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，間質(zhì)細(xì)胞密度適中，分布不一致，細(xì)胞中度異型，核分裂5-9/10HPF，可見小片出血、壞死，共8例；③惡性PTs：腫瘤常呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，問質(zhì)細(xì)胞顯著增生，多形性明顯，可伴異源性間質(zhì)分化，核分裂顯著(>10/10HPF)，伴出血、壞死，共3例。(2)同時(shí)進(jìn)行免疫組化染色,所用免疫組化試劑包括:Vimentin、ER、EGFR、P53、CD117、Ki-67。采用即用型非生物素免疫組化EliVision試劑盒檢測(cè)，以上試劑均購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)有限公司,步驟按說明書進(jìn)行。所有抗原均經(jīng)檸檬酸緩沖液微波抗原修復(fù)處理。經(jīng)DAB顯色后,蘇木精復(fù)染,自來水沖洗返藍(lán)，脫水透明后中性樹膠封固。以非免疫動(dòng)物血清代替一抗做陰性對(duì)照,所有抗體均配有陽性對(duì)照。

2 結(jié) 果

臨床資料 38例患者均為女性，年齡17～52歲，平均年齡42歲，其中良性，交界性，惡性平均年齡分別為27歲，34歲，45歲。發(fā)生于左側(cè)者18例，右側(cè)者20例，無雙側(cè)同時(shí)發(fā)生。自發(fā)現(xiàn)到就診時(shí)間一周～6年不等。所有病例均表現(xiàn)為無痛性乳房腫塊，臨床檢查觸診為邊界大致清楚，質(zhì)地稍硬，與皮膚無粘連。腫物大小不一，最小直徑約2.2 cm，最大直徑約8.0 cm，其中35例為首發(fā)病例，3例為復(fù)發(fā)病例，復(fù)發(fā)病例中有1例為第3次復(fù)發(fā)。本組病例，有25例行B超檢查，24例診斷為纖維腺瘤，1例診斷為乳腺癌，其余未行影像學(xué)檢查。

2.1病理檢查

巨檢：腫瘤均為單一性病灶，體積2.2 cm×2 cm×1.7 cm～8 cm×7 cm×6.5 cm,平均體積5.1 cm×4.5 cm×4.1 cm。腫塊邊界清楚，呈結(jié)節(jié)狀、球形或分葉狀，部分有包膜，部分包膜不完整，有3例無包膜，切面均可見多少不等的裂隙。

2.2鏡檢 腫瘤組織均由豐富的間質(zhì)細(xì)胞和上皮兩種成分構(gòu)成。上皮為腺上皮和肌上皮兩種，裂隙狀分布，被明顯增生的間質(zhì)成分圍繞形成分葉狀結(jié)構(gòu)。在良性PTs，間質(zhì)較纖維腺瘤更富于細(xì)胞，梭形細(xì)胞核形態(tài)較一致，核分裂0-4/10HPF；在上皮成分旁的區(qū)域，細(xì)胞密度相對(duì)較低，基質(zhì)粘液樣，與纖維腺瘤相似。惡性PTs上皮旁間質(zhì)細(xì)胞更加豐富，密集，易見核分裂，核分裂>10/10HPE，細(xì)胞異型性明顯，有的伴有灶性壞死，邊緣呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。本組病例未見異源性分化。交界性腫瘤上皮旁間質(zhì)細(xì)胞中等豐富，核分裂5-9/10HPE，細(xì)胞中度異型，分布不一致，無壞死，部分區(qū)域與周圍組織界限不清。

2.3免疫組化結(jié)果 間質(zhì)細(xì)胞Vimentin(+)、ER(+)、EGFR(-)、P53惡性(+)、CD117惡性(+)、Ki-67從良性到惡性3%～75%陽性。上皮細(xì)胞VIM(-)、ER(+)、EGFR(-)、P53(-)、CD117(-)、Ki-67約2%～4%陽性。

2.4治療 27例良性PTs行腫瘤單純切除術(shù)，并隨訪，有3例復(fù)發(fā)后行擴(kuò)大切除術(shù)，目前未見復(fù)發(fā)；8例交界性PTSs則在腫瘤切除后又行擴(kuò)大切除，擴(kuò)大范圍為腫瘤邊緣向外約1cm，未見復(fù)發(fā)；3例惡性PTSs均行改良根治術(shù)，所清掃的腋窩淋巴結(jié)均未見轉(zhuǎn)移瘤，現(xiàn)隨訪12～48個(gè)月未見復(fù)發(fā)。

3 討 論

乳腺葉狀腫瘤以往認(rèn)為是罕見腫瘤，隨著人們保健意識(shí)的增強(qiáng)，早期發(fā)現(xiàn)并得到診斷和治療的日益增多，尤其是年輕女性。PTs發(fā)病原因尚不清楚,國(guó)內(nèi)外多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)告可能與種族、年齡、衛(wèi)生習(xí)慣、生育授乳、內(nèi)分泌變化等因素有關(guān)[3]。

3.1臨床表現(xiàn) PTs好發(fā)于中年婦女，平均年齡為40～50歲之間，發(fā)病年齡比纖維腺瘤大15～20歲，在亞洲國(guó)家，PTs發(fā)病年齡較輕，平均20～30歲[4]，本組平均年齡為42歲，有2例發(fā)生于20歲以下,8例發(fā)生于20～30歲之間，有年輕化的趨勢(shì)。通常表現(xiàn)為單側(cè)，多灶性或雙側(cè)的PTs少見[5],質(zhì)地硬，為無痛性乳腺包塊，與皮膚無粘連。隨著乳腺影像掃描的應(yīng)用，越來越多地查出2～3cm大小的PTs，但PTs的平均大小仍為4～5cm[6]。

B超檢查顯示腫瘤為低回聲團(tuán)塊，圓形、橢圓形或形態(tài)不規(guī)則，多呈分葉狀，邊界清楚，良性PTs周圍可見包膜樣回聲，腫瘤內(nèi)部回聲不均勻，后方回聲無衰減。

3.2大體檢查 PTs一般邊界較清楚，呈膨脹性生長(zhǎng)，但無明確的真性包膜，有些侵犯周圍乳腺組織而使部分邊界不清，表面常見結(jié)節(jié)狀突起。切面呈分葉狀，外翻，質(zhì)韌或質(zhì)脆，色灰白或灰黃，常見大小和多少不等的狹窄裂隙或囊腔，囊內(nèi)含清液或有出血。

3.3鏡下檢查 腫瘤均由增生顯著的間質(zhì)細(xì)胞和分化良好的上皮構(gòu)成，間質(zhì)細(xì)胞為梭形，從良性到惡性形態(tài)變化較大，良性者與纖維腺瘤非常相似，只是較后者間質(zhì)更富于細(xì)胞，且梭形細(xì)胞的核形態(tài)更趨于一致，有少量核分裂；惡性者顯示明確的肉瘤性質(zhì)，通常為纖維肉瘤改變，異源性分化可見脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤或橫紋肌肉瘤等；交界性PTS的間質(zhì)細(xì)胞密度、細(xì)胞的異型性以及核分裂的情況介于以上二者之間，常見的形態(tài)為類似低級(jí)別的纖維肉瘤，異源性分化罕見。上皮成分由腺上皮細(xì)胞和肌上皮組成，分化良好，也可有增生，大汗腺化生和鱗狀上皮化生偶見，上皮形成的腺腔被顯著增生的間質(zhì)擠壓呈裂隙狀，上皮可有增生。

3.4鑒別診斷 ①纖維腺瘤:管內(nèi)型纖維腺瘤與良性PTs基本結(jié)構(gòu)相似，區(qū)別較困難，尤其是間質(zhì)稍豐富的纖維腺瘤，這時(shí)有無明顯的葉狀結(jié)構(gòu)和間質(zhì)細(xì)胞量的多少是主要的鑒別點(diǎn)，而后者所要求細(xì)胞密度的閾值難以確定。那么，只有當(dāng)葉狀結(jié)構(gòu)廣泛，間質(zhì)細(xì)胞增生明顯密集，且偶見核分裂時(shí)才診斷為良性PTs；而如果患者年齡較輕(如25歲以下),間質(zhì)細(xì)胞的增生不夠特別明顯時(shí)，以保守診斷為纖維腺瘤，定期隨訪為好。②幼年性纖維腺瘤：或稱巨大纖維腺瘤，患者常為20歲以下的年輕女性，腫瘤生長(zhǎng)慢，直徑常在5 cm以上，有包膜，雖然間質(zhì)細(xì)胞增生，但一般不及PTs明顯，且一般無明顯異型性和核分裂。上皮細(xì)胞的增生以管周型生長(zhǎng)方式為主，缺乏PTs的葉狀結(jié)構(gòu)。③原發(fā)乳腺的真性肉瘤：雖然惡性PTs中可有肉瘤成分存在，如血管肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤及骨肉瘤，但主要成分仍為間質(zhì)梭形細(xì)胞高度增生及腺上皮，如果發(fā)現(xiàn)乳腺的肉瘤，應(yīng)多取材制片，尋找腫瘤內(nèi)是否有殘存的上皮結(jié)構(gòu)，故可與其他有各自特點(diǎn)真正的肉瘤鑒別。

3.5免疫組化 PTs的間質(zhì)細(xì)胞常表達(dá)Vimentin、SMA、CD34、Desmin,s-100蛋白陰性，P53、CD117、Ki-67、CD10等隨腫瘤惡性程度增高，在間質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)陽性率亦增加。Ki67、CD117陽性率增加提示復(fù)發(fā)可能[7]。

3.6治療與預(yù)后 良惡性及交界性PTs均可復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的腫瘤可以與原發(fā)腫瘤的級(jí)別相同，也可以惡性度增加。PTs可以轉(zhuǎn)移到幾乎所有內(nèi)臟器官，但肺和骨為最常見的轉(zhuǎn)移部位，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見[6]。關(guān)于PTs的治療首選手術(shù)[7]。不主張作單純的腫瘤切除術(shù)，因?yàn)樾g(shù)后局部復(fù)發(fā)與切除范圍的大小密切相關(guān)。史鳳毅等報(bào)道203例PTs，良性行單純切除復(fù)發(fā)率為27.7%，擴(kuò)大無復(fù)發(fā)；交界性單純切除，70.8%復(fù)發(fā)，4.2%轉(zhuǎn)移率，4.2%死亡率；惡性行單純切除復(fù)發(fā)率高達(dá)90.9%，轉(zhuǎn)移率為45.5%，死亡率為81.1%。因此，只要術(shù)前活檢或術(shù)中冰凍能明確診斷的，不論良性、交界性，還是惡性，包括復(fù)發(fā)者，離腫瘤邊緣至少1cm的擴(kuò)大切除是必要的，術(shù)中可參照乳腺癌保乳手術(shù)明確切緣是否有腫瘤的方法觀察切除組織的邊緣。該腫瘤為血行轉(zhuǎn)移為主，不主張清掃腋窩淋巴結(jié)。

[1] RoweH MD，Perry RR．Hsiu JG．et al．Phyllodes tumors[J]．Am J Surg，1993，165(3)：376-379．

[2] 張廷璆.乳腺肉瘤的病理學(xué)診斷和研究進(jìn)展[J]. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理雜志,2004,20(1)：11-14.

[3] Chua CL,Thomas A,Ng BK.Cystosarcoma phyllodes—Asian variations[J].Aust N Z J Surg，1988，58:301-305.

[4] Mrad K,Driss M,Maalej M,Romdhane KB.Bilateral cystosarcoma phyllodes of the breast:a case report of malignant form with contralateral benign form[J].Ann Diagn Pathol，2000， 4 :370-372.

[5] 程虹.乳腺及女性生殖器官腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：120-123.

[6] 龔西騟，丁華野.乳腺病理學(xué)[J].北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：452-453.

[7] 顧新軍，黎炎，余我，等.乳腺葉狀腫瘤臨床病理觀察[J].腫瘤研究與臨床，2005，17(1)：30-31.