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血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能與損傷機(jī)制的研究進(jìn)展*

2011-04-13 04:37:08米寧高允生
關(guān)鍵詞:平滑肌半胱氨酸內(nèi)皮

米寧 高允生

(泰山醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,山東 泰安 271016)

血管內(nèi)皮細(xì)胞為覆蓋于血管內(nèi)膜表面的單層扁平或多角形的細(xì)胞,它既是感應(yīng)細(xì)胞又是效應(yīng)細(xì)胞,不僅能感知血液中的炎性信號(hào)、激素水平、切應(yīng)力、壓力等信息,而且能通過分泌多種血管活性物質(zhì)對(duì)這些信息作出反應(yīng)。研究[1-3]表明,內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及功能紊亂與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān),包括高血壓、冠心病、糖尿病、慢性腎功能衰竭等。因此,深入探討血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制,對(duì)改善心血管疾病具有積極意義。

1 正常血管內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特征

血管內(nèi)皮細(xì)胞是一層連續(xù)覆蓋整個(gè)血管腔表面的扁平鱗狀細(xì)胞,其總數(shù)約為1.2×1018,厚度約為O.1~l μm,總面積約400 m2,為血液和組織之間的物質(zhì)交換提供了巨大的表面積[4]。電鏡下觀察,內(nèi)皮細(xì)胞腔面有稀疏、大小不一的胞質(zhì)突起,相臨細(xì)胞間緊密連接,核淡染,核仁大而明顯,胞質(zhì)內(nèi)有發(fā)達(dá)的高爾基復(fù)合體、粗面和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。成熟的內(nèi)皮細(xì)胞都表達(dá)一些相同的表面標(biāo)志,包括CD34、CD31、KDR和VE鈣黏著蛋白等。

2 血管內(nèi)皮細(xì)胞的生理功能

2.1血管內(nèi)皮細(xì)胞是血流與血管壁之間的屏障結(jié)構(gòu)和物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)通道

血管內(nèi)皮是由不同類型的黏附結(jié)構(gòu)或細(xì)胞-細(xì)胞連接形成的連續(xù)的單層細(xì)胞,這樣血管內(nèi)皮細(xì)胞就成為血管內(nèi)與血液直接接觸的一道天然屏障,可維持血管內(nèi)膜光滑,防止血小板和白細(xì)胞等黏附及有害物質(zhì)侵入血管壁,完整的內(nèi)皮結(jié)構(gòu)還有抗脂質(zhì)沉積作用。當(dāng)血管內(nèi)皮屏障功能減退或喪失時(shí),血液中的脂質(zhì)滲入血管壁,導(dǎo)致細(xì)胞外水腫的發(fā)生。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞剝脫、內(nèi)皮下膠原組織暴露時(shí),可引起血小板黏附、聚集,導(dǎo)致繼發(fā)性血栓形成,促進(jìn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)[5-6]。

2.2血管內(nèi)皮細(xì)胞具有調(diào)節(jié)血管通透性和血管張力的功能

血管內(nèi)皮細(xì)胞通過其表面結(jié)構(gòu)如離子屏障、黏附連接結(jié)構(gòu)及內(nèi)皮細(xì)胞的收縮性來調(diào)節(jié)血管壁通透性。從而控制血液中的可溶性物質(zhì)如電解質(zhì)、小分子物質(zhì)及各種血漿大分子和血細(xì)胞成分如白細(xì)胞、紅細(xì)胞等進(jìn)入內(nèi)皮下組織,起著選擇性通透屏障作用[7]。它通過它所產(chǎn)生的擴(kuò)血管因子即內(nèi)皮依賴性舒張因子和縮血管因子即內(nèi)皮依賴性收縮因子實(shí)現(xiàn)對(duì)血管張力的調(diào)控。其中最主要的是內(nèi)皮素及NO這對(duì)拮抗因子。生理情況下,血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的舒-縮血管因子相互作用,處于動(dòng)態(tài)平衡,從而維持正常的血管張力[7]

2.3血管內(nèi)皮細(xì)胞具有信息傳遞和內(nèi)分泌功能

血管內(nèi)皮是一個(gè)動(dòng)力器官,可以通過膜受體感知血流動(dòng)力學(xué)和血源性信號(hào)的變化,合成并分泌多種生物活性物質(zhì)。

2.3.1血管舒張因子 ①一氧化氮:是由L-精氨酸在一氧化氮合酶作用下合成,具有舒張血管、抑制血小板黏附、抑制血管平滑肌細(xì)胞增生的作用[8];②前列環(huán)素Ⅰ2:是血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上磷脂中的花生四烯酸的代謝產(chǎn)物,通過刺激腺苷酸環(huán)化酶升高環(huán)磷酸腺苷水平而產(chǎn)生作用;③超極化因子[9]:血管平滑肌細(xì)胞的內(nèi)皮依賴性舒張作用與細(xì)胞膜的超極化作用有關(guān),內(nèi)皮超極化因子也參與內(nèi)皮介導(dǎo)的平滑肌舒張。

2.3.2血管收縮因子 ①內(nèi)皮素-1[10]:是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種強(qiáng)效的血管收縮物質(zhì),通過激活鈣通道可增加鈣離子內(nèi)流,促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞收縮,并有類似生長(zhǎng)因子的作用,能促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖;②血栓素A2:血流或血管內(nèi)皮中的花生四烯酸經(jīng)環(huán)氧化酶代謝途徑生成前列腺素H2,經(jīng)血小板內(nèi)代謝生成血栓素A2,具有血管收縮、促血小板聚集、促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增生作用。

2.3.3其他血管活性因子 ①白細(xì)胞介素;②集落刺激因子;③血管緊張素Ⅱ[10];④組織型纖溶酶原激活劑;⑤纖溶酶原抑制劑;⑥超氧陰離子;⑦血管性假血友病因子;⑧硫酸乙酰肝素;⑨非對(duì)稱性二甲基精氨酸,是L-精氨酸類似物,能競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性一氧化氮合酶,使一氧化氮合成減少,活性降低,被稱為內(nèi)源性一氧化氮合酶抑制物,是內(nèi)皮功能失調(diào)的危險(xiǎn)因子,也是一種心血管疾病的危險(xiǎn)因子,可以作為動(dòng)脈粥樣硬化的一種標(biāo)識(shí)物[11]。

2.4維持凝血功能平衡和血液流動(dòng)狀態(tài)

正常情況下,血管內(nèi)皮細(xì)胞表面光滑且?guī)в胸?fù)電荷,可以防止血細(xì)胞的聚集;其表層的硫酸肝素能有效抑制血小板聚集:它產(chǎn)生的一氧化氮(NO)和前列腺素的衍生物,特別是前列環(huán)素,不僅是強(qiáng)有力的擴(kuò)血管物質(zhì),并且能有效抑制血小板的變形和聚集[12];另外,血管內(nèi)皮細(xì)胞還能產(chǎn)生促進(jìn)凝血的因子如組織因子以及抗凝因子如NO、肝素等,這兩類作用相反的因子保持動(dòng)態(tài)平衡,使血液不致發(fā)生凝固而形成血栓[13]。這些作用共同維持了正常血管內(nèi)血液的血流動(dòng)力學(xué),從而保證了血液的流動(dòng)狀態(tài)。

2.5血管內(nèi)皮細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)

血管內(nèi)皮細(xì)胞具有強(qiáng)大的免疫功能,是抵御侵入人體的病原微生物的第一道防線,并通過表達(dá)多種免疫相關(guān)分子主動(dòng)參與或影響免疫過程。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受多種因素激活后,內(nèi)皮細(xì)胞主導(dǎo)炎癥細(xì)胞向組織損傷和感染部位聚集,并釋放借以于與白細(xì)胞交流信號(hào)的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子。在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的多種粘附分子介導(dǎo)下,白細(xì)胞從血管內(nèi)遷移至炎癥損傷部位,經(jīng)過一系列胞漿蛋白酪氨酸磷酸化過程而導(dǎo)致活化,發(fā)揮致炎效應(yīng)。其免疫相關(guān)分子可以產(chǎn)生多種細(xì)胞因子,參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答,所以,血管內(nèi)皮細(xì)胞是重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞[14]。

2.6血管內(nèi)皮細(xì)胞可協(xié)助血管平滑肌參與血管重構(gòu)

血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)平滑肌會(huì)向內(nèi)膜移動(dòng),使內(nèi)皮細(xì)胞直接受到血流的作用。血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞上有大量的受體,可探測(cè)周圍環(huán)境的變化,通過一定的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制,將刺激信號(hào)傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi),改變細(xì)胞的表型。平滑肌通過自身的增殖/肥大或分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì),而內(nèi)皮細(xì)胞則把探測(cè)到的信號(hào)通過平滑肌內(nèi)皮連接傳遞給平滑肌或者分泌生理因子,與平滑肌協(xié)同產(chǎn)生作用,進(jìn)行血管的重建。Shyy等[15]研究表明,血液流動(dòng)作用于內(nèi)皮細(xì)胞表面G蛋白,可引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的各種磷酸化過程,導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞沿血流方向發(fā)生重排,同時(shí)調(diào)控核因子kB介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,進(jìn)而調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞多種基因表達(dá),導(dǎo)致血管的結(jié)構(gòu)和功能改變.

3 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制

3.1氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激(oxidative stress,OS)是指機(jī)體活性氧產(chǎn)生過多或/和機(jī)體抗氧化能力降低,氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)平衡紊亂,從而導(dǎo)致潛在性損傷的病理過程。氧化應(yīng)激誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制非常復(fù)雜,主要表現(xiàn)為氧自由基的過氧化反應(yīng)。由于自由基的反應(yīng)引起細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)和核酸變性,導(dǎo)致不可逆損傷。脂質(zhì)過氧化可改變細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)功能和酶的功能。酶活性的變化(如活化caspase-3)可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡,刺激內(nèi)皮細(xì)胞合成血小板活化因子,引起血小板和中性粒細(xì)胞聚集,促進(jìn)炎癥反應(yīng)等。此外,活性氧還參與以內(nèi)皮細(xì)胞脫落為特征的“失巢凋亡”。導(dǎo)致氧自由基大量產(chǎn)生的病理?xiàng)l件很多,如炎癥反應(yīng)、缺血再灌注、高血壓、糖尿病等[16]。高糖血癥時(shí),重要的抗氧化蛋白由于糖基化可使抗氧化蛋白失活,使抗氧化防御屏障減弱。同時(shí)由于葡萄糖可促使蛋白糖基化,使活性氧自由基增多,引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷。主要機(jī)制涉及到對(duì)氧化還原敏感的多個(gè)信號(hào)分子和第二信使如分裂激活蛋白激酶(MAPKs)、蛋白酪氨酸磷酸化酶、酪氨酸激酶、炎癥基因、離子通道和Ca2+等多個(gè)方面[17]。

3.2同型半胱氨酸血癥 高同型半胱氨酸血癥(Hcy)作為心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的研究已經(jīng)達(dá)到分子水平。同型半胱氨酸為含硫氨基酸蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物,由于體內(nèi)存在同型半胱氨酸排出系統(tǒng),所以正常體內(nèi)有細(xì)胞毒性的同型半胱氨酸維持在極低濃度。國(guó)內(nèi)外大量的研究[18]已經(jīng)證明Hcy可能通過多種機(jī)制引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷,最主要的通過氧化應(yīng)激機(jī)制導(dǎo)致一氧化氮(NO)濃度降低及功能減退,同時(shí)通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡(PCD)、未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)、影響脂質(zhì)代謝、促進(jìn)炎性介質(zhì)釋放等其它機(jī)制最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷。研究[19]表明,慢性腎衰患者常有同型半胱氨酸水平的升高,并且半胱氨酸水平還可以預(yù)測(cè)心血管并發(fā)癥的預(yù)后。在血壓正常的高同型半胱氨酸血癥患者中,亦存在內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。

3.3氧化型低密度脂蛋白 氧化型低密度脂蛋白(Ox-LDL)主要通過兩種機(jī)制引起內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和功能障礙:①巨噬細(xì)胞通過清道夫受體攝入Ox-LDL,引起血管壁泡沫細(xì)胞的堆積和脂紋的形成;②Ox-LDL改變了內(nèi)皮的多種功能,Ox-LDL誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)多種蛋白分子如粘附分子、單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白-1、血管平滑肌生長(zhǎng)因子以及集落刺激因子,Ox-LDL還通過降低一氧化氮(NO)的生成而減弱內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)。Ox-LDL可通過增加細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生,進(jìn)而激活NF-κB引發(fā)細(xì)胞凋亡。此外, Ox-LDL還可以通過LOX-1引起單核細(xì)胞趨化蛋白-1 (MCP-1)的上調(diào)和絲裂原激活的蛋白酶(MAPK)的活化,介導(dǎo)單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[20-23]。

3.4炎癥及免疫反應(yīng)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷

血管內(nèi)皮細(xì)胞在炎癥介質(zhì),如干擾素α、干擾素β,白介素1、白介素4作用下誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能改變稱為激活。血管內(nèi)皮細(xì)胞激活后,細(xì)胞表面形成促凝血微分子復(fù)合物,組織因子合成增加,凝血因子、血小板激活因子(PAF,強(qiáng)效致炎劑)和血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)在血管內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放增加,同時(shí)凝血酶促進(jìn)PAF釋放,PDGF表達(dá),抗血凝活化蛋白質(zhì)和胞膜血栓調(diào)節(jié)蛋白功能明顯降低,從而加速凝血過程,促發(fā)血栓性疾病發(fā)生,血管內(nèi)皮細(xì)胞激活后,細(xì)胞表面迅速產(chǎn)生嗜中性白細(xì)胞受體(GMP-140),繼而又出現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1,促進(jìn)白細(xì)胞粘附和局部免疫反應(yīng)發(fā)生,單核細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞上,對(duì)血管炎癥及免疫性損傷起關(guān)鍵性作用。 綜上所述, 血管內(nèi)皮細(xì)胞是多種心血管疾病或危險(xiǎn)因子作用的重要靶器官。血管內(nèi)皮具有活躍的內(nèi)分泌和代謝功能,其功能紊亂構(gòu)成許多心血管疾病的共同病理基礎(chǔ)。作為研究熱點(diǎn),新技術(shù)、新指標(biāo)不斷涌現(xiàn),保護(hù)內(nèi)皮功能已成為治療心血管疾病的重要目標(biāo)之一,對(duì)血管內(nèi)皮功能的各種保護(hù)措施對(duì)心血管疾病的預(yù)防、治療及預(yù)后都具有積極意義。

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