魏偉

(菏澤醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校,山東 菏澤 274000）

子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis，EMs）主要發(fā)生在育齡婦女，其病理學(xué)特征是具有生長功能的正常子宮內(nèi)膜出現(xiàn)在子宮腔以外的其他部位，如盆腔內(nèi)、卵巢等。據(jù)資料統(tǒng)計(jì)，在女性不孕癥中，合并EMs者約占30%～58%，而患EMs的女性中不孕癥的發(fā)病率為30%～50%［1］。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，EMs導(dǎo)致的不孕不育是多因素、多途徑綜合作用的結(jié)果，其病因大多包括EMs致輸卵管結(jié)構(gòu)異常、卵巢功能改變、子宮內(nèi)膜異常、自身免疫因素的改變等。近年來，越來越多的學(xué)者將目光放在EMs致不孕不育的免疫因素的研究，已取得不少進(jìn)展。大量研究表明，該類患者常伴有局部及全身細(xì)胞免疫、體液免疫和分子免疫功能異常，主要表現(xiàn)為免疫抑制和免疫刺激不平衡狀態(tài)，其產(chǎn)生的免疫分子包括細(xì)胞因子的含量和活性改變，以及產(chǎn)生自身抗體和導(dǎo)致補(bǔ)體沉積，可改變腹腔內(nèi)環(huán)境，利于異位內(nèi)膜的種植和生長，并干擾生殖過程而致不孕［2］?，F(xiàn)將近年來的研究進(jìn)展綜述如下。

1 子宮抗膜抗體

子宮抗膜抗體（EmAb）是以子宮內(nèi)膜細(xì)胞為靶抗原的自身抗體，被認(rèn)為是子宮內(nèi)膜異位癥的標(biāo)記性抗體。EmAb可與正常位置的子宮內(nèi)膜細(xì)胞中的抗原相結(jié)合，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，局部產(chǎn)生免疫病理變化，影響子宮內(nèi)膜腺體的功能，干擾生殖過程，引起不孕或流產(chǎn)。國內(nèi)外已有不少相關(guān)報道。柳愛華［3］報道，EMs合并不孕不育患者EmAb的陽性率可達(dá)45.7%，而正常對照組EmAb的陽性率僅為6.6%左右，差異具有顯著性。朱小鳳等［4］研究發(fā)現(xiàn)，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者的血清EmAb水平顯著高于卵巢良性囊腫患者，其原因可能為異位子宮內(nèi)膜可作為異物激活了免疫系統(tǒng)，并將抗原成分提呈給淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異的抗子宮內(nèi)膜抗體。

2 抗精子抗體（AsAb）

據(jù)報道，所有EMs都有細(xì)胞免疫的改變。有人報道，EMs患者外周血淋巴細(xì)胞對子宮內(nèi)膜抗原的識別能力減弱，抗自身內(nèi)膜細(xì)胞的外周血淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性效應(yīng)減低，對子宮內(nèi)膜細(xì)胞破壞減弱，從而導(dǎo)致不孕不育。近年有些研究報道EMs、患者外周血T輔助細(xì)胞與T抑制細(xì)胞的比值增加；EMs患者腹腔液T輔助細(xì)胞與T抑制細(xì)胞的比值增加及淋巴細(xì)胞濃度增加。EMs的病因較為復(fù)雜，新近的研究認(rèn)為，輔助性T細(xì)胞（T helper，Th）在EM的發(fā)病中起重要作用，Th細(xì)胞又分為Th1、Th2兩大亞群。由于目前尚無明確的表面標(biāo)志物，因而區(qū)分Thl、Th2細(xì)胞仍主要根據(jù)其產(chǎn)生的細(xì)胞因子確定。代表Thl的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）2、代表Th2的細(xì)胞因子IL-6。根據(jù)免疫學(xué)說，正常人體中Thl／Th2保持動態(tài)平衡。如果這一平衡遭到破壞，將會導(dǎo)致疾病發(fā)生。

3 細(xì)胞因子

目前認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥是一種器官特異性自身免疫病，細(xì)胞因子發(fā)揮了重要作用。細(xì)胞因子分泌的炎性蛋白參與了子宮內(nèi)膜異位癥黏附過程，支持了內(nèi)膜細(xì)胞的生長和血管形成，并引起一系列臨床表現(xiàn)，如疼痛、不孕等［5-6］。

3.1 白介素（IL） 白介素是指在白細(xì)胞或免疫細(xì)胞間相互作用的淋巴因子，它和血細(xì)胞生長因子同屬細(xì)胞因子。兩者相互協(xié)調(diào)，相互作用，共同完成造血和免疫調(diào)節(jié)功能。白細(xì)胞介素在傳遞信息，激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T、B細(xì)胞活化、增殖與分化及在炎癥反應(yīng)中起重要作用。目前，研究顯示在EMs合并不孕不育的患者體內(nèi)，多種白介素表達(dá)水平發(fā)生了變化，如IL-6、IL-8、IL-13等。CM Kyama等［7］發(fā)現(xiàn)異位內(nèi)膜細(xì)胞（EC）可自發(fā)釋放IL-6、IL-1并以時間-劑量依賴的方式加強(qiáng)IL-6的分泌，但不能誘導(dǎo)正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞（NC）產(chǎn)生相似的效應(yīng)。同時，NC還可誘導(dǎo)內(nèi)膜及間皮細(xì)胞IL-8的表達(dá)，同時雌激素可使單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）增加，可提高NC細(xì)胞刺激IL-1形成IL-8的反應(yīng)性［8-9］。臨床也有通過抑制炎性細(xì)胞因子的活性來提高妊娠率的報道。己酮可可堿（Pentoxifylleine）是一種可以抑制炎癥因子的產(chǎn)生和作用的藥物，研究顯示其可對多種細(xì)胞因子（如IL-6、IL-8等）產(chǎn)生抑制。Lv D等［10］評估了分別用己酮可可堿和安慰劑治療EMs婦女后的妊娠率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的妊娠率約38%，安慰劑組為21.5%。另外，李莉等［11］通過對38例EMs合并不孕不育患者的腹腔液和外周血液進(jìn)行了IL-10和IL-13的檢測，發(fā)現(xiàn)EC細(xì)胞可抑制IL-13的產(chǎn)生，從而營造免疫抑制微環(huán)境，干擾免疫功能。

3.2 腫瘤壞死因子 腫瘤壞死因子（TNF）是由內(nèi)毒素激活巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的種屬特異性細(xì)胞因子，具有抗腫瘤、抗感染及免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)功能。彭麗秀等［12］通過對EMs相關(guān)不孕患者的研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者腹腔液中的TNF-α較對照組明顯升高，尤其是中重度患者，其TNF-α升高程度更為明顯。由于種種跡象都表明TNF在EMs相關(guān)不孕不育的發(fā)病過程中可能發(fā)揮了重要作用，國內(nèi)外眾多研究者對其機(jī)制進(jìn)行了深入的研究。Bourguiba S［13］研究表明TNF-α能誘導(dǎo)人羊膜細(xì)胞和合體滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡，體外實(shí)驗(yàn)表明，其亦能顯著抑制精子的運(yùn)動活力，以上原因可能是TNF導(dǎo)致不孕不育的主要原因。Kim YA等［14］的研究提示：EMT的在位子宮內(nèi)膜受TNF-α等細(xì)胞因子刺激后，其表達(dá)水平上調(diào)，并可誘導(dǎo)、活化巨噬細(xì)胞；激活的巨噬細(xì)胞在子宮內(nèi)膜中不利于受精卵的種植以及妊娠維持，這可能是TNF導(dǎo)致EMs合并不孕不育的另一主要原因。

4 展望

長期以來，多數(shù)學(xué)者都將EMs與不孕不育聯(lián)系在一起，然而，在臨床中，亦有不少患者EMs較嚴(yán)重卻能正常生育，相反，也有不少癥狀較輕的EMs患者卻不能生育。在治療方法方面，除部分EMs致解剖關(guān)系異常的患者手術(shù)治療效果較好外，藥物治療尚不理想，不少患者不得不求助于輔助生殖技術(shù)。近年來，免疫學(xué)技術(shù)得到快速發(fā)展，更多研究者認(rèn)為EMs導(dǎo)致不孕不育的主要原因是各種免疫抗體及細(xì)胞因子共同作用致使體內(nèi)免疫微環(huán)境改變，從而導(dǎo)致不孕不育。隨著免疫學(xué)研究越來越深入，相信在不久的將來更多的EMs合并不孕不育的患者能從免疫方向著手，提高受孕率，降低不孕不育的發(fā)生率。

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