劉麗麗（綜述），馬文盛（審校）

（河北醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)院正畸科，河北石家莊 050017）

OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)在口腔領(lǐng)域中的研究進展

劉麗麗（綜述），馬文盛（審校）

（河北醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)院正畸科，河北石家莊 050017）

牙移動；牙周組織；綜述文獻

骨骼是一種動態(tài)組織，隨著機械應(yīng)力、激素和炎癥介質(zhì)等的變化而不斷地改建。破骨細胞在骨改建過程中具有重要作用。骨保護素（osteoprogerin，OPG），破骨細胞核因子κB受體活化因子配基（receptor activator of NF-κB 1igand，RANKL）和破骨細胞核因子κB受體活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）在破骨細胞分化、成熟過程中起重要調(diào)節(jié)作用，是骨改建過程中的關(guān)鍵因子。隨著骨代謝研究的深入，有關(guān)OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)在牙周組織中的作用和意義也越來越受到關(guān)注?，F(xiàn)對有關(guān)OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)在口腔領(lǐng)域中的研究做一綜述。

1 發(fā)現(xiàn)、命名及分布

OPG為腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）受體超家族，是一種分泌型糖蛋白，其含有401個氨基酸殘基。首先從人胚胎肺成纖維細胞的培養(yǎng)基中分離得到，當時命名為破骨細胞生成抑制因子（osteoc1astogenesis inhibitory factor，OCIF）。OPG在人體骨組織中有較高的表達，在甲狀腺、肺、心臟、肝、腸、腎等組織中也有表達。RANKL為TNF配體家族成員，有膜結(jié)合型和分泌型。是一種具有316個氨基酸的Ⅱ型膜蛋白，具有激活T細胞內(nèi)c-Jun氨基端激酶的功能，當時命名為腫瘤壞死因子相關(guān)活化誘導(dǎo)因子（TNF-re1ated activationinduced cytokine，TRANCE）。RANKL在骨和骨髓中表達最高，淋巴結(jié)、胸腺、脾、乳腺、胎肝，肺組織中也可表達。

核因子κB受體活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK），是TNF受體家族成員，RANK和其配體RANKL對于T細胞和樹突狀細胞的發(fā)育及功能的調(diào)節(jié)具有重要功能。RANK主要表達在單核和巨噬細胞系，包括破骨細胞前體、成熟破骨細胞、淋巴細胞、樹突狀細胞、乳腺上皮細胞等。2000年，美國骨與礦物質(zhì)研究協(xié)會［1］提議并標準化命名OPG、OCIF、腫瘤壞死因子受體相關(guān)分子1（TNF receptor-re1atedmo1ecu1e1，TR-1），腫瘤壞死因子受體超家族-11B（tumor necrosis factor receptor super fami1y-11B，TNFRSF-11B）和濾泡樹突狀細胞受體（fo11icu1ar dendritic ce11 receptor 1，F(xiàn)DCR-1）為同一種因子的同名詞，以后采用OPG代表。RANKL、破骨細胞分化因子（osteodast differentiation factor，ODF）、骨保護素配體（osteoprotegerin 1igand，OPGL）、TRANCE、腫瘤壞死因子超家族-11（tumor necrosis factor super fami1y-11，TNFSF-11）為同一種因子的同名詞，以后采用RANKL代表。RANK、破骨細胞分化和激活受體（osteoc1ast differentiation and activation receptor，ODAR）、TNFRSF-11A為同一種因子的同名詞，以后采用RANK代表。

2 生物學(xué)特性及作用機制

OPG/RANKL/RANK在骨組織微環(huán)境內(nèi)對破骨細胞的產(chǎn)生、分化、激活及吸收功能起重要的調(diào)節(jié)作用。很多系統(tǒng)激素（雌激素和甲狀旁腺激素等［2］）和細胞因子（如白細胞介素-1α、白細胞介素-1β、白細胞介素-4、白細胞介素-6、白細胞介素-10、前列腺素E2、轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor-β，TGF-β）、TNF-α、干擾素-γ、1，25（OH）2D3等［3］）通過調(diào)節(jié)RANKL或OPG的表達，影響破骨細胞的分化、功能和凋亡。

OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)的作用機制，各種刺激骨吸收的因子作用于成骨/骨髓基質(zhì)細胞等，誘導(dǎo)其表達RANKL增強，RANKL/OPG含量比值升高，RANKL通過與破骨細胞前體細胞或破骨細胞膜上的RANK結(jié)合，促進破骨細胞分化、激活、成熟、遷移、吸收功能及減慢破骨細胞的調(diào)亡［4-5］。OPG是RANKL的可溶性餌受體，當刺激骨吸收的因素去除后或是促進骨形成的因素存在時，成骨/骨髓基質(zhì)細胞等表達OPG增強，RANKL/OPG含量比值降低，OPG與RANKL結(jié)合，競爭性抑制RANKL與RANK結(jié)合，從而抑制破骨細胞激活、分化、成熟和吸收功能，還可以誘導(dǎo)破骨細胞凋亡，防止過度骨吸收。另有實驗研究表明［6-7］OPG還可直接與成熟的破骨細胞質(zhì)膜上分子量140kDa的OPG結(jié)合蛋白結(jié)合（而不是與RANKL結(jié)合），減弱或阻斷F-肌動蛋白環(huán)的形成，從而抑制成熟破骨細胞的骨吸收活性。

3 在口腔領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀

乳牙萌出、乳恒牙替換、正畸牙齒移動、牽張成骨、牙周炎及根尖周炎等過程是牙槽骨的一種生理性或病理性改建過程，其中包括骨吸收和骨形成。破骨細胞是牙槽骨改建中一種重要的功能細胞，而OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)調(diào)節(jié)著破骨細胞的產(chǎn)生和吸收功能，因此OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)在牙槽骨改建過程中發(fā)揮重要作用。

3.1 牙齒萌出與牙根病生理：Kong等［8］研究發(fā)現(xiàn)RANKL基因斷裂小鼠表現(xiàn)為嚴重骨硬化病和牙齒萌出障礙，牙齒能否順利萌出與影響破骨細胞形成的細胞因子的表達有關(guān)。Yao等［9］應(yīng)用激光捕獲顯微分離技術(shù)和RT-PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)在大鼠出生后1～9d的牙囊組織中RANKL有表達，與OPG共同調(diào)節(jié)局部破骨細胞的分化，影響牙齒的萌出。

OPG/RANKL/RANK調(diào)節(jié)破牙骨質(zhì)細胞（odontoc1asts）的產(chǎn)生和吸收活性，影響生理性或病理性牙根吸收。

由存在根吸收的乳牙或恒牙分離得到的牙周膜細胞或牙髓組織表達RANKL較無牙根吸收乳牙牙周膜細胞高，而OPG的表達沒有無牙根吸收乳牙牙周膜細胞明顯。破牙骨質(zhì)細胞類似于破骨細胞，可以表達RANKL和RANK。RANKL促進破牙骨質(zhì)細胞的分化和吸收功能，而OPG抑制RANKL誘導(dǎo)的破牙骨質(zhì)細胞吸收活動［10］。

由正畸機械力引起的病理性牙根吸收的牙周膜細胞和齦溝液中RANKL的表達增加、OPG的表達下降或表達變化不明顯，RANKL/OPG含量比值升高［11］；由此可見RANKL/OPG含量比值變化影響乳牙生理性或恒牙病理性牙根吸收。

RANKL在根尖周炎中的表達要比正常牙周組織高。在根尖周肉芽腫中，RANKL主要表達于淋巴細胞，單核細胞和樹突狀細胞。在根尖囊腫中，RANKL主要定位于囊腫上皮和上皮釘突。在根尖肉芽腫和根尖囊腫中，RANKL/OPG的含量比值較正常牙周組織高［12］。由此可見，RANKL、OPG參與根尖周病損的骨吸收。

3.2 正畸牙移動：Kanzaki等［13］建立大鼠上頜第一磨牙腭向移動的動物模型后，分別在牙周組織進行了局部RANKL基因轉(zhuǎn)染和OPG基因轉(zhuǎn)染或局部注射重組OPG，結(jié)果發(fā)現(xiàn)局部RANKL基因轉(zhuǎn)染能明顯增強牙周組織中RANKL的表達和破骨細胞分化，且無全身影響，RANKL基因轉(zhuǎn)染牙移動速度明顯加快；而局部OPG基因轉(zhuǎn)染后，OPG被誘導(dǎo)產(chǎn)生，或局部注射重組OPG后，RANKL介導(dǎo)的破骨細胞受到抑制，有效抑制實驗牙移動速度［14］。由此可見，RANKL和OPG在壓力側(cè)牙周組織中的表達可以影響牙齒移動的速度，在正畸牙齒移動牙牙周組織的改建中具有重要的作用。

RANKL蛋白表達于成骨細胞、骨細胞、成纖維細胞和骨陷窩內(nèi)破骨細胞。RANKL在成骨細胞、骨細胞和纖維母細胞中表達于細胞質(zhì)、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和質(zhì)膜的嵴；在破骨細胞中，RANKL表達于膜的皺褶邊界和細胞質(zhì)，包括空白地帶。OPG表達于成骨細胞，牙周膜細胞、成牙骨質(zhì)細胞及骨陷窩內(nèi)破骨細胞中。由此可見，在牙齒移動過程中，破骨細胞的產(chǎn)生和功能受牙周組織中成骨細胞/牙周膜成纖維細胞表達RANKL/OPG的調(diào)控。骨陷窩內(nèi)破骨細胞表達RANKL和OPG，說明破骨細胞可能還具有自我調(diào)控能力。

研究表明［15］，張力側(cè)牙周組織中OPG的表達明顯增強，而RANKL的表達變化并不十分明顯。同樣，牙周膜細胞受張應(yīng)力時，OPG mRNA及蛋白質(zhì)表達均明顯增加，RANKL的表達無明顯變化。

壓力側(cè)牙周組織中RANKL表達增強［15-16］。牙周膜細胞受壓應(yīng)力時RANKL mRNA和蛋白表達增加，其表達的強弱與加力方式及壓應(yīng)力大小有關(guān)。Nakao等［17］研究顯示，RANKL的表達在牙周膜細胞受間歇性壓力時較持續(xù)性壓力強，無論2.0g/cm2間歇力還是5.0g/cm2間歇力均能誘導(dǎo)RANKL在牙周膜中的高表達，而牙周膜細胞受到5.0g/cm2持續(xù)壓力時較2.0g/cm2持續(xù)壓力時RANKL的表達明顯下降。有關(guān)牙周膜受壓后OPG表達的實驗研究結(jié)果存在差異，例如，牙周膜細胞受壓應(yīng)力時OPG的表達變化不明顯［15］；Toygar等［18］發(fā)現(xiàn)，遠中側(cè)齦溝液中OPG的表達下降；另有研究顯示［16］，OPG在壓力側(cè)牙周組織中的表達增強，但是在時間上要滯后于RANKL的變化。雖然在不同的試驗中移動牙壓力側(cè)牙周組織中OPG的表達變化存在差異，但是在各個實驗中RANKL/OPG含量比值升高階段，均誘導(dǎo)破骨細胞形成，導(dǎo)致牙槽骨吸收。Oshiro等［19］對OPG缺陷鼠的切牙移動中，發(fā)現(xiàn)RANKL表達量在OPG缺陷鼠與野生型鼠間沒有明顯區(qū)別，但是OPG缺陷鼠比野生型鼠破骨細胞骨吸收嚴重?？梢赃@樣認為，牙周組織局部微環(huán)境中RANKL/OPG含量比值的變化決定破骨細胞形成及活性，從而決定牙槽骨是否發(fā)生骨吸收及骨吸收的程度。

3.3 骨牽張成骨過程：骨髓基質(zhì)細胞和成骨細胞受到牽張力后RANKL表達明顯減少，而OPG表達升高，并且與牽張力的大小呈依賴性，力值越大，RANKL的表達越少，OPG表達越高［20］。由此推測OPG/RANKL含量比值變化可能在牽張成骨中起重要的作用。

Zhu等［21］的研究顯示，在牽張結(jié)束時，OPG mRNA表達達峰值，一直維持到牽張結(jié)束后2周，之后逐漸減弱。在牽張結(jié)束后1周，RANKL mRNA表達達到峰值，一直維持到第3周，之后逐漸減弱。RANKL/OPG含量比值在牽張結(jié)束后逐漸升高，在牽張結(jié)束后第3、4周時達峰值。OPG參與骨牽張中后期及固定早期的新骨形成，RANKL參與骨牽張固定期的骨改建。

3.4 牙周炎骨吸收：牙周炎是引起成人恒牙缺失的主要原因，主要臨床表現(xiàn)就是牙槽骨吸收。

在慢性牙周炎牙槽骨吸收處肉芽組織和齦溝液中RANKL的表達較高，OPG表達相對較低，RANKL/OPG的含量比值升高，而OPG在非牙周炎組織中表達明顯高于牙周炎組織。RANKL mRNA在牙周炎進展期的表達最高，主要表達于炎細胞和其周圍增生的上皮細胞［22］。由此可見，在牙周炎中RANKL/OPG含量比值升高是牙槽骨吸收的關(guān)鍵因素。

OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)在口腔領(lǐng)域的研究幫助我們更好的理解牙齒萌出、乳恒牙的替換及牙槽骨生理性和病理性改建的機制，從而為臨床治療牙周炎引起的骨吸收和加快正畸牙齒移動縮短療程以及加強支抗提供理論指導(dǎo)。

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（本文編輯：趙麗潔）

R783.5

A

1007-3205（2011）10-1235-04

2011-04-11；

2011-05-04

劉麗麗（1982-），女，河北滄州人，河北醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事口腔正畸學(xué)研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2011.10.051